Гормоны щитовидной железы (ЩЖ) играют эссенциально важную роль в развитии плода и функционировании всех без исключения органов и систем. На ранних сроках беременности они стимулируют функцию желтого тела, что важно для сохранения беременности. Физиологические эффекты тиреоидных гормонов столь многообразны, что их недостаток или избыток сказывается практически на всех системах и органах. ЩЖ у плода начинает функционировать с 12 нед внутриутробного развития, а к 16 нед может полностью покрывать потребности плода в тиреоидных гормонах. До этого срока потребность плода полностью компенсируется гормонами матери. Поэтому нормальный уровень тиреоидных гормонов матери и их фетоплацентарный перенос особенно важны на ранних стадиях эмбриогенеза, когда закладываются основные органы и системы, активно идут процессы роста и дифференцировки тканей, процессы оссификации, формирование центральной нервной системы (ЦНС) плода. Именно дисбалансу тиреоидных гормонов матери во время беременности отводится ведущая роль в нарушении психоневрологического развития детей.
Во время физиологически протекающей беременности ЩЖ матери претерпевает ряд изменений, направленных на поддержание нормального уровня тиреоидных гормонов в условиях повышенной потребности в них. При этом может отмечаться увеличение объема ЩЖ матери на 10–40% в зависимости от уровня потребления йода в регионе проживания. Содержание общей фракции гормонов ЩЖ также увеличивается на 30–50%, что является следствием увеличения тироксинсвязывающего глобулина к 6–8 нед гестации. Уровень тиреотропного гормона (ТТГ) обычно сохраняется в пределах нормы, но может быть подавлен в I триместре на фоне увеличения уровня хорионического гонадотропина (ХГЧ) – структурного аналога ТТГ. Оба гормона представляют собой гликопротеины с гомологичной α-субъединицей и различающейся β-субъединицей, определяющей лиганд-специфичность. За счет такого структурного сходства ХГЧ обладает слабой тиреостимулирующей активностью. Возрастание уровня ХГЧ во время беременности с пиком на 10–12 нед гестации приводит к увеличению уровня общих Т4 и Т3 и частичному подавлению ТТГ. Данные изменения являются физиологическими, они расцениваются как транзиторный гестационный тиреотоксикоз, наблюдаются в среднем приблизительно у каждой пятой беременной и не требуют терапии. Последующее снижение уровня ХГЧ приводит к нормализации уровня ТТГ обычно к 14–18 нед беременности. Таким образом, во время беременности отмечается смещение вниз границ диапазона референсных значений нормы, нижней приблизительно на 0,1–0,2 мЕд./л и верхней на 0,5–1,0 мЕд./л относительно значений вне беременности. Наибольшее подавление отмечается в I триместре, в дальнейшем отмечается увеличение ТТГ, но тем не менее уровень ТТГ во II и III триместрах ниже, чем у небеременных женщин [1].
В ранние сроки беременности повышение фильтрационной функции почек приводит к повышению клиренса йода, снижению его уровня и повышению потребности в йодидах, поступающих извне. В регионах с достаточным потреблением йода за счет интратиреоидных запасов потребность в йоде меняется незначительно. В то же время в регионах с йодным дефицитом отмечается прогрессирующее в течение беременности снижение медианы йодурии, что отражает состояние йодного дефицита у беременной. В обеспечении плода йодом участвует плацентарная дейодиназа 3 типа, осуществляющая дейодирование внутреннего кольца материнского Т4 с образованием реверсивного Т3.
ЙОДНАЯ ПРОФИЛАКТИКА
Активность ЩЖ плода зависит от поступающего из организма матери йода, и одним из важнейших аспектов нормального внутриутробного развития является достаточное потребление йода беременной женщиной. Потребность в йоде возрастает приблизительно на 50% вследствие сопутствующих физиологических изменений – увеличения биосинтеза гормонов ЩЖ матери, повышенной почечной потери йода и повышенной потребности в йоде плода. Дефицит йода выступает одной из причин гипотиреоза. В регионах с умеренным йодным дефицитом уровень обеспеченности йодом ассоциируется с изолированной гипотироксинемией.
Несмотря на активные программы профилактики йодного дефицита, проводимые в большинстве стран, дефицит йода наблюдается по крайней мере в 21 европейской стране [2]. Согласно рекомендациям ВОЗ, беременные и кормящие женщины должны получать 250 мкг йода с едой и/или за счет приема йодида калия. Все женщины, проживающие в регионах с йодным дефицитом, при прегравидарной подготовке за 2–3 мес до планируемой беременности должны получать препараты йодида калия в дозе 150–200 мкг для покрытия этой потребности [3].
Йодная профилактика должна проводиться в течение всего периода беременности и лактации. Единственное противопоказание для назначения йодида калия – наличие у беременной синдрома тиреотоксикоза любой этиологии (болезнь Грейвса, функциональная автономия ЩЖ).
С другой стороны, передозировка йодидом калия и избыточное поступление йода также небезопасны и ассоциируются с риском манифестации гипотиреоза вследствие аутоиммунного тиреоидита (АИТ) и изолированной гипотироксинемии. Безопасными дозами йодида калия считаются дозы не более 500 мкг.
МАНИФЕСТНЫЙ ГИПОТИРЕОЗ
Гипотиреоз – самая частая форма нарушения функции ЩЖ во время беременности с превалентностью около 0,3–0,5% для манифестного и 3,47% для субклинического гипотиреоза [4]. Распространенность гипотиреоза выше в регионах с йодным дефицитом. В регионах с достаточным потреблением йода ведущей причиной гипотиреоза служит АИТ. Манифестный гипотиреоз определяется при повышении ТТГ и снижении св.Т4. Американская тиреоидная ассоциация (ATA) относит к манифестному гипотиреозу при беременности также повышение ТТГ более 10 мЕд./л при нормальном уровне св.Т4.
Манифестный гипотиреоз во время беременности ассоциирован с рисками неблагоприятных исходов как для матери, так и для плода. Так, он связан с риском преждевременных родов, перинатальной смертности, гипертензии и преэклампсии, отслойки плаценты, анемии и послеродовых кровотечений. Также при манифестном гипотиреозе существует опасность нейрокогнитивных расстройств, отмечается снижение IQ у детей, матери которых имели манифестный гипотиреоз во время беременности [5]. С учетом этого остается несомненной необходимость своевременной диагностики и терапии манифестного гипотиреоза.
Препаратом выбора в терапии гипотиреоза во время беременности является левотироксин натрия. Комбинированные препараты с трийодтиронином противопоказаны. Принимая во внимание повышение потребности в тиреоидных гормонах во время беременности, особенно в первую ее половину, пациенткам с гипотиреозом в анамнезе необходимо увеличение дозы левотироксина натрия на 30–50% уже по факту положительного теста на беременность. Это может быть достигнуто повышением ежедневной дозы или приемом дополнительных двух доз левотироксина натрия в неделю. При впервые выявленном во время беременности манифестном гипотиреозе назначается стартовая доза левотироксина натрия с учетом высокой потребности из расчета 2,2–2,4 мкг/кг массы тела. Оптимальная цель лечения – достижение уровня ТТГ в нижней половине триместр-специфичного диапазона референсных значений или менее 2,5 мЕд./л. Контроль ТТГ целесообразно проводить каждые 4 нед в течение первой половины беременности, поскольку потребность в тиреоидных гормонах меняется до 16–20 нед беременности и как минимум 1 раз в дальнейшем (около 30 нед гестации).
СУБКЛИНИЧЕСКИЙ ГИПОТИРЕОЗ
Cубклинический гипотиреоз – форма нарушения функции ЩЖ, при которой определяется повышение уровня ТТГ при нормальном уровне свободных фракций тиреоидных гормонов. Определение субклинического гипотиреоза во время беременности остается самой противоречивой темой в тиреоидологии. Клинические рекомендации ATA 2011 г. и Endocrine Society 2012 г. предлагали в отсутствие популяционных триместр-специфических норм использовать верхнюю границу нормы 2,5 мЕд./л в I триместре и 3,0 мЕд./л во II и III триместрах [6]. В 2017 г. гайдлайны АTA были обновлены на основании новых популяционных исследований, показавших вариабельность нормы ТТГ во время беременности в зависимости от региона проживания, в связи с чем эксперты рекомендовали определение популяционной нормы ТТГ для каждого региона, а в идеале для каждого центра, занимающегося ведением беременных. Если референсные интервалы нормы не могут быть определены, тогда, по мнению авторов документа, необходимо использовать в качестве верхней границы нормы ТТГ уровень 4,0 мЕд./л [3]. Тем не менее национальный опрос врачей США в отношении ведения пациенток с субклиническим гипотиреозом показал, что 52% специалистов в качестве диагностического критерия используют норму ТТГ в 2,5 мЕд./л [7]. Европейская тиреоидная ассоциация (ETA) также рекомендует определение локальных триместр-специфических норм ТТГ, а в отсутствии таковых – использование ранее рекомендованных норм до 2,5 мЕд./л в I триместре, 3,0 мЕд./л – во II триместре и до 3,5 мЕд./л – в III триместре.
Большинство опубликованных ретроспективных и проспективных исследований показали ассоциацию субклинического гипотиреоза с прерыванием беременности, осложнениями со стороны матери (артериальная гипертензия, гестационный диабет) и плода (задержка внутриутробного развития, преждевременный разрыв плодных оболочек, дистресс синдром). Противоречивые данные получены в отношении снижения нейрокогнитивных функций у детей матерей с субклиническим гипотиреозом: так, опубликованные в последние годы результаты крупных исследований не продемонстрировали влияния терапии субклинического гипотиреоза во время беременности на когнитивные функции детей [8–9]. Однако основным ограничением проведенных проспективных исследований было позднее назначение заместительной терапии (к концу или после I триместра беременности), что может объяснить отсутствие эффекта. Субклинический гипотиреоз повышает относительный риск прерывания беременности в 1,8–3,4 раза, преждевременных родов – до 3,4 раз.
Терапия субклинического гипотиреоза должна быть назначена после первого определения повышенного ТТГ из расчета 1,2 мкг/кг массы тела. ATA рекомендует назначение терапии левотироксином натрия всем беременным с манифестным и субклиническим гипотиреозом [3]:
- при ТТГ ≥10 мМЕ/л – независимо от наличия антител к тиреоидной пероксидазе (ТПО);
- при ТТГ 4–10 мМЕ/мл – обязательно при наличии антител к ТПО и возможно при отсутствии таких антител;
- при ТТГ 2,5–4,0 – возможно при наличии антител к ТПО;
- при ТТГ 2,5–4,0 и отсутствии циркулирующих антител к ТПО – нет достаточных доказательств для того, чтобы рекомендовать или не рекомендовать заместительную терапию.
Клинический опыт авторов свидетельствует в пользу назначения левотироксина натрия при ТТГ более 4 мЕд./л независимо от наличия циркулирующих антител к ТПО. Целью терапии является достижение ТТГ менее 2,5 мЕд./л или менее триместр-специфических норм. При ранее существовавшем субклиническом гипотиреозе целесообразна коррекция терапии и планирование беременности на фоне уровня ТТГ ≤2,5 мЕд./л, а при наступлении беременности – увеличение дозы левотироксина на 25–50%.
Контроль ТТГ должен проводиться каждые 4–6 нед в I триместре и однократно во II и III триместрах. После родов дозировка левотироксина должна быть уменьшена до той, которую женщина получала перед наступлением беременности. Во многих случаях терапия субклинического гипотиреоза левотироксином, начатая во время беременности, может быть отменена в послеродовом периоде, особенно при потребности менее 50 мкг/сут.
МАНИФЕСТНЫЙ ГИПЕРТИРЕОЗ
Манифестный гипертиреоз – клинический синдром, обусловленный избытком тиреоидных гормонов, проявляющийся подавленным ТТГ и высоким уровнем свободных Т4 и Т3. Во время беременности это заболевание ассоциируется с застойной сердечной недостаточностью, артериальной гипертензией, риском прерывания беременности и мертворождения, преждевременных родов, отслойки плаценты, низким весом плода при рождении, врожденными аномалиями. При этом терапия тиреотоксикоза и компенсация функции ЩЖ снижает риски данных осложнений.
Самой частой причиной гипертиреоза во время беременности выступает болезнь Грейвса (85% случаев), реже встречается узловой/многоузловой токсический зоб или ятрогенный тиреотоксикоз. Болезнь Грейвса чаще манифестирует в I триместре беременности. На поздних сроках беременности вследствие физиологической иммуносупрессии возможна спонтанная ремиссия тиреотоксикоза с риском рецидива после родоразрешения. Тиреотоксикоз в I триместре требует дифференциальной диагностики в первую очередь с болезнью Грейвса и транзиторным гипертиреозом беременных. Наличие зоба, эндокринной офтальмопатии, претибиальной микседемы или положительных антител к рецептору ТТГ позволяют подтвердить диагноз болезни Грейвса. При этом сцинтиграфия ЩЖ во время беременности противопоказана. Небольшое увеличение объема ЩЖ, усиление кровотока, положительные антитела к ТПО могут наблюдаться при нормальной беременности и не могут достоверно указывать на этиологию тиреотоксикоза.
Цель лечения манифестного тиреотоксикоза – поддержание уровня св.Т4 на верхней границе нормы или чуть выше нормы (не более 1,5 норм). При этом допустимо сохранение уровня ТТГ ниже диапазона референсного значения нормы. Терапией выбора тиреотоксикоза во время беременности являются тиреостатические препараты – тиамазол, пропилтиоурацил. Радиойодтерапия при беременности противопоказана, поскольку может привести к гипотиреозу плода. По этой же причине после радиойодтерапии не рекомендована беременность в течение как минимум 6 мес.
В связи с более высоким риском врожденных аномалий плода при приеме тиамазола во время беременности препаратом выбора в I триместре беременности, когда идет закладка основных органов и систем, служит пропилтиоурацил. К тиамазол-индуцированным эмбриопатиям относятся атрезия хоан, атрезия пищевода, омфалоцеле, аплазия кожи. Применение пропилтиоурацила ассоциируется с врожденными аномалиями лица, шеи и мочевыделительной системы. При этом за последние 50 лет в Великобритании зафиксировано 6 случаев врожденных пороков, связанных с приемом пропилтиоурацила и 57 случаев эмбрио-патий вследствие приема тиамазола [10]. В то же время прием пропилтиоурацила ассоциируется с редким побочным эффектом – тяжелой гепатотоксичностью, в связи с чем рекомендован перевод пациенток на тиамазол во II и III триместрах из-за большей безопасности для матери. Тем не менее убедительной доказательной базы преимущества такой смены терапии нет, при этом возможна декомпенсация функции ЩЖ на этапе перевода с пропилтиоурацила на тиамазол.
При непереносимости тиреостатических препаратов, отсутствии компенсации тиреотоксикоза, синдроме компрессии увеличенной ЩЖ рекомендуется хирургическое лечение тиреотоксикоза, которое предпочтительно проводить во II триместре беременности.
Открытым остается вопрос грудного вскармливания на фоне тиреостатической терапии. Использование небольших доз тиреостатиков (до 20 мг тиамазола и 300 мг пропилтиоурацила) считается безопасным, а преимущества грудного вскармливания при этом превышают потенциально возможные риски [3]. Актуальным как во время беременности, так и лактации остается принцип использования минимальных доз тиреостатиков, поддерживающих целевые уровни св.Т4.
Необходимо учитывать, что высокий уровень антител к рецептору ТТГ во время беременности повышает риск тиреотоксикоза плода, в связи с чем рекомендован контроль антител на 20–26 нед гестации и оценка признаков тиреотоксикоза плода при УЗИ (зоб, водянка плода, задержка внутриутробного развития, тахикардия, сердечная недостаточность).
СУБКЛИНИЧЕСКИЙ ТИРЕОТОКСИКОЗ
Субклинический тиреотоксикоз определяется при подавлении ТТГ ниже нормы на фоне нормального уровня тиреоидных гормонов. Самой частой причиной низкого ТТГ является физиологическое его подавление в I триместре вследствие повышения ХГЧ – гестационный тиреотоксикоз, который ассоциируется со рвотой беременных (hyperemesis gravidarum). Исследования не показали связи субклинического тиреотоксикоза с неблагоприятными исходами беременности или патологией плода [11]. В связи с этим терапия субклинического тиреотоксикоза не рекомендована.
ИЗОЛИРОВАННАЯ ГИПОТИРОКСИНЕМИЯ
Изолированная гипотироксинемия определяется как снижение св.Т4 при нормальном уровне ТТГ. Ряд авторов относят к ней снижение Т4 до 2,5 или 5 перцентили референсных значений нормы св.Т4 при беременности [12]. Распространенность изолированной гипотироксинемии составляет около 2% [4]. Ряд исследований показал ассоциацию этого феномена с риском преждевременных родов, гестационного диабета, отслойки плаценты и нейрокогнитивных расстройств у детей [13–15].
Опубликовано несколько исследований, показавших преимущества терапии изолированной гипотироксинемии левотироксином натрия, в частности, в отношении когнитивной функции детей. В то же время контролируемые исследования не показали никаких преимуществ терапии изолированной гипотироксинемии в отношении осложнений как со стороны матери, так и плода, в том числе когнитивной функции и расстройств аутистического спектра [16, 17]. В связи с отсутствием доказательной базы в настоящее время нет оснований для рекомендации левотироксином натрия при изолированной гипотироксинемии. Тем не менее клинические рекомендации ETA предполагают возможность терапии изолированной гипотироксинемии только в I триместре из-за возможной связи ее с нейрокогнитивными расстройствами у детей [12].
НОСИТЕЛЬСТВО АНТИТИРЕОИДНЫХ АНТИТЕЛ
Распространенность носительства антитиреоидных антител – к тиреоидной пероксидазе и тиреоглобулину – составляет около 5–14 и 3–18% соответственно.
Изолированное носительство антител – известный фактор риска послеродового тиреоидита. Крупный метаанализ, включивший 31 исследование, показал ассоциацию носительства антител к ТПО с риском прерывания беременности и преждевременных родов. Два рандомизированных исследования при этом показали снижение этих рисков более чем 2 раза при назначении терапии левотироксином натрия [18]. Недавно опубликованное когортное исследование также показало ассоциацию носительства антител к ТПО с риском привычного невынашивания, а назначение левотироксина натрия в группе носительниц антител к ТПО увеличивало рождаемость [19].
У женщин, получающих лечение бесплодия с применением методов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), также отмечен повышенный риск прерывания беременности при носительстве антител к ТПО. Недавно опубликованный метаанализ 5 отобранных проспективных исследований показал, что носительство антител к ТПО во время беременности и в ранние сроки после родов в 1,5 раза увеличивает вероятность послеродовой депрессии [20].
В настоящее время накоплено недостаточно данных в пользу целесообразности терапии левотироксином натрия в отдельных группах беременных с носительством антител к ТПО, требуется проведение более крупных проспективных рандомизированных исследований. Результаты опубликованных на сегодняшний день исследований противоречивы, они проводились на неоднородных популяциях женщин с использованием различных норм ТТГ. Тем не менее ряд авторов рекомендует лечение левотироксином у пациенток с привычным невынашиванием, получающим терапию ВРТ, с незначительным повышением ТТГ или снижением св.Т4 и положительными антителами к ТПО.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Распространенность дисфункции ЩЖ во время беременности достаточно высока, она оказывает несомненное влияние на течение беременности и развитие плода, особенно манифестного гипотиреоза. При этом физиологически протекающая беременность влияет на самочувствие женщины и нередко маскирует симптомы, затрудняя своевременную диагностику нарушений функции ЩЖ. На сегодняшний день ни в одной стране мира не принят обязательный повсеместный скрининг на дисфункцию ЩЖ во время беременности. Тем не менее, учитывая высокие акушерские и перинатальные риски для матери и плода, представляется целесообразной рекомендация скрининга с определением ТТГ на этапе прегравидарной подготовки и/или в ранние сроки беременности; в случае превышения ТТГ ≥2,5 мЕд./л рекомендуется определение св.Т4 и антител к ТПО в целях своевременного назначения левотироксина натрия.
