Согласно данным эпидемиологических исследований, проведенных в различных регионах России, уровень заболеваемости бронхиальной астмой (БА) среди беременных женщин колеблется в нашей стране от 0,4–1,3 до 5,2%, что в целом соответствует данным зарубежных авторов [1–4]. Течение астмы при беременности вариабельно. Известно, что примерно у трети беременных женщин может наступить улучшение, при этом у 35–50%, по результатам исследований, может наблюдаться ухудшение течения заболевания [5, 6].
С другой стороны, БА может оказывать негативное влияние на течение беременности и развитие плода [7]. К настоящему времени имеются данные, что БА у беременной женщины ассоциируется с возрастанием риска преэклампсии (не менее чем 1,5 раза), плацентарной недостаточности, увеличением частоты преждевременных родов, кровотечений, материнской смертности. Со стороны плода наиболее частыми осложнениями становятся увеличенный риск перинатальной смертности, гипотрофия плода, рождение детей с низкой массой тела, повышение частоты врожденных пороков развития, увеличение рождения детей, страдающих неврологическими расстройствами [5].
В соответствии с международными и отечественными рекомендациями, основные цели ведения больных с БА – профилактика обострений и улучшение контроля – остаются неизменными в период беременности. Главные принципы фармакотерапии астмы у беременных не отличаются от таковых в общей популяции и представляют собой ступенчатый подход к достижению и поддержанию контроля заболевания. В общей популяции такой подход подразумевает рассмотрение возможности возвращения к предыдущей ступени терапии при хорошем контроле БА в течение по крайней мере 3 мес. У беременных лечение БА в прежнем объеме может сохраняться дольше с целью снижения риска потери контроля заболевания [8–11].
Выбор препаратов для лечения БА в период беременности должен основываться на сравнительной оценке преимуществ использования лекарств и рисков, связанных с недостаточным контролем заболевания. На практике обычно используется классификация категорий риска при беременности, разработанная Агентством по контролю безопасности пищевых продуктов и лекарственных средств (Food and Drug Administration — FDA) для оценки потенциального риска применения различных препаратов у беременных [12]. Распределение по категориям базируется на результатах исследований у животных, данных у человека и предположении о том, что потенциальная польза должна превышать потенциальный риск. Ни один из противоастматических препаратов не отвечает требованиям категории A. К категории B отнесены такие средства, как будесонид для ингаляций, кромогликат натрия, омализумаб. Большинство препаратов относится к категории С. Препараты категорий D и X у беременных не применяются.
Лекарственные средства для лечения БА принято делить на препараты базисной терапии, предотвращающие обострения заболевания (ингаляционные глюкокортикостероиды, системные глюкокортикостероиды, длительно действующие β2-агонисты, длительно действующие антихолинергические препараты, антилейкотриеновые препараты, кромоны, метилксантины, омализумаб), и препараты неотложной помощи, обеспечивающие быстрое облегчение симптомов (ингаляционные β2-агонисты короткого действия, антихолинергические препараты короткого действия).
Отсутствие однозначного ответа на вопрос о безопасности применения противоастматических препаратов в период беременности ставит врача перед довольно непростым выбором. В связи с этим представляется актуальным регулярный обзор имеющихся в отечественной и зарубежной литературе данных, позволяющий своевременно вносить соответствующие коррективы в тактику ведения беременных женщин с БА.
ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДЫ
Глюкокортикостероиды (ГКС) служат основой терапии БА как в общей популяции, так и у беременных женщин. При этом, согласно современным рекомендациям, системные ГКС (СГКС) в основном применяются для лечения обострений БА и в редких случаях для контроля тяжелой формы заболевания [13, 14].
В ряде исследований показана способность СГКС вызывать ряд неблагоприятных последствий для матери и плода, таких как преэклампсия, гестационный диабет, преждевременные роды и ряд других. В экспериментальных моделях у животных были получены данные о том, что высокие дозы СГКС могут быть причиной врожденной расщелины нёба. Однако исследования последних лет не подтверждают эти данные. Например, при анализе данных национального исследования профилактики врожденных пороков развития такая зависимость выявлена не была (OR 1,0, 95% CI 0,7–1,4) [15].
В проспективном когортном исследовании, проведенном в США за период с декабря 1994 по февраль 2000 г. и включавшем 2123 беременных женщины с БА, показано повышение частоты преждевременных родов и рождения детей с низким весом (<2500 г) при применении СГКС в период беременности [16]. Эти данные подтверждаются в ряде других исследований, при этом зависимость эффектов СГКС от дозы и длительности терапии не изучалась [17–19]. Среди других обсуждаемых неблагоприятных эффектов этой группы лекарственных средств следует указать показанное в ряде исследований повышение риска преэклампсии, надпочечниковой недостаточности у новорожденных, гестационный сахарный диабет [20–22]. Однако, несмотря на вышеизложенные потенциальный риски, применение СГКС при наличии показаний не должно исключаться у беременных [8].
Что касается ингаляционных ГКС (ИГКС), то метаанализ данных трех когортных исследований, включавших 519 242 случая беременности, показал, что применение этой группы препаратов коррелировало с повышенной частотой развития атрезии ануса: относительный риск составил 3,4 (99% CI 1,15–10,04). Учитывая отсутствие повышения частоты развития в рамках исследования 35 других врожденных аномалий, был сделан вывод об отсутствии значимого влияния ИГКС на их развитие у беременных с БА [23].
Применение ингаляционного будесонида на ранних сроках беременности не приводило к увеличению частоты врожденных аномалий развития, гипотрофии и внутриутробной гибели плода [24, 25]. В популяционном исследовании в Великобритании, в котором приняли участие 5362 беременные женщины, показано отсутствие увеличения риска врожденных пороков развития при использовании флутиказона пропионата в I триместре беременности [26]. Cossette B. et al. (2014) в ретроспективном исследовании не выявили значимых различий частоты рождения детей с низким весом, преждевременных родов или гипотрофии плода между группами беременных женщин, получавших ингаляционные формы флутиказона пропионата или будесонида [27].
В литературе имеются и менее однозначные данные. Так, в исследовании 13 280 беременных с БА подтверждено, что применение низких и средних доз ИГКС не связано с повышенным риском врожденных пороков развития, однако при использовании высоких доз в I триместре отмечается повышение риска врожденных пороков развития на 63%. При этом следует иметь в виду, что авторы исследования не исключили влияния тяжести течения самой БА на частоту врожденных аномалий плода [28].
Наиболее достоверные сведения мы получаем из рандомизированных клинических исследований. В одном рандомизированном клиническом сравнительном исследовании 85 беременных женщин получали терапию, включавшую или не включавшую беклометазон. Применение этого ИГКС приводило к уменьшению количества госпитализаций по поводу БА (12 против 33% в группе сравнения); каких-либо неблагоприятных последствий применения беклометазона выявлено не было [29].
В другом исследовании при сравнении беклометазона и теофиллина при лечении БА средней тяжести у беременных получены данные об улучшении функции легких в группе, получавшей беклометазон, при одинаковой частоте обострений болезни [30]. Достаточно убедительны результаты отечественных исследований применения ИГКС у беременных с БА, в которых показано статистически достоверное снижение частоты развития таких осложнений, как угроза прерывания беременности, гестоз, хроническая плацентарная недостаточность, гипоксия плода [31].
К сожалению, в реальной клинической практике среди как больных БА в целом, так и среди беременных с БА имеется определенная настороженность по поводу длительного применения ИГКС для базисной терапии у беременных. По данным Luskin A.T. et al., только 15% пациенток с БА систематически используют назначенные препараты, 23–36% пациенток, получавших ИГКС до беременности, прекращают использование этих препаратов из-за сомнений в их безопасности для будущего ребенка. Эти данные подтверждаются и другими авторами [32–34].
БЕТА-АГОНИСТЫ И АНТИХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ
Согласно современным клиническим рекомендациям, β2-агонисты короткого действия (альбутерол, фенотерол, тербуталин) являются основными препаратами для быстрого купирования симптомов астмы; их применяют 40–70% беременных женщин. Хотя эти средства считаются относительно безопасными в период беременности, согласно классификации FDA они относятся к категории безопасности C [13, 27, 31]. В нескольких исследованиях, проведенных методом «случай–контроль», получены данные о некотором повышении риска аномалий развития плода при применении β2-агонистов короткого действия (КДБА), таких как гастрошизис, пороки развития сердечно-сосудистой системы. Следует, однако, понимать, что авторы не исключили связи описанных неблагоприятных эффектов с недостаточным контролем БА у исследуемых, маркером которого является применение КДБА [35].
Клинический опыт применения β2-агонистов длительного действия (ДДБА) у беременных существенно меньше, чем практика использования КДБА. Согласно имеющимся данным исследований у животных и результатам применения у человека, к настоящему времени нет убедительных доказательств повышения частоты врожденных пороков развития при применении сальметерола или формотерола в период беременности; это позволило рекомендовать указанные средства в комбинации с ИГКС для базисной терапии БА у беременных [7, 36–38]. Для таких ДДБА, как индакатерол, олодатерол и вилантерол, данные по безопасности у беременных недостаточны.
В ряде исследований последних лет продемонстрировано, что использование комбинированных препаратов (ИГКС + ДДБА) позволяет улучшить контроль заболевания и снизить частоту обострений БА в период беременности. Важными для клинической практики представляются результаты исследования, проведенного у 1302 беременных женщин с БА, в котором было показано отсутствие значимых различий в безопасности терапии при сравнении комбинации ДДБА + низкие дозы иГКС с монотерапией средними дозами иГКС, а также при сравнении комбинации ДДБА + средние дозы ИГКС с монотерапией высокими дозами ИГКС [33, 39–40].
Aнтихолинергические препараты имеют более ограниченное применение при БА, чем бета-агонисты. Aнтихолинергический препарат короткого действия (КДАХ) ипратропия бромид так же, как КДБА, применяется для купирования симптомов БА в виде монотерапии или в комбинации с КДБА. Основной побочный эффект при его применении – незначительное положительное хронотропное действие в отношении матери и плода, однако в целом безопасность ипратропия бромида у беременных достаточно высока.
Aнтихолинергический препарат длительного действия (ДДАХ) тиотропия бромид рекомендован к применению БА с 3-й ступени в качестве препарата резерва при неэффективности комбинации ДДБА/иГКС, однако его безопасность у беременных изучена недостаточно [8, 13].
АНТИЛЕЙКОТРИЕНОВЫЕ ПРЕПАРАТЫ И МЕТИЛКСАНТИНЫ
Блокаторы лейкотриеновых рецепторов зафирлукаст и монтелукаст, согласно клиническим рекомендациям, служат препаратами резерва и применяются вместо или в комбинации с ИГКС. Оба препарата имеют достаточно хороший профиль безопасности, однако данные по их безопасности у беременных ограниченны. Так, в проспективном контролируемом исследовании сравнивали исходы беременности у 96 женщин, получавших антагонисты лейкотриеновых рецепторов, 122 женщин, применявших КДБА, и 346 здоровых женщин. Значимых врожденных пороков развития или неблагоприятных исходов беременности в группах женщин, получавших исследуемые препараты, в сравнении со здоровыми женщинами выявлено не было [41].
В другом исследовании при сравнении исходов беременности у 180 женщин с БА, получавших монтелукаст, 180 женщин с БА, применявших ингаляционные препараты, и 180 здоровых беременных показано, что монтелукаст увеличивал частоту врожденных пороков развития, однако новорожденные имели более низкий вес при рождении в обеих группах больных БА независимо от метода лечения [42]. В большом ретроспективном исследовании при анализе частоты врожденных пороков развития у детей, матери которых принимали монтелукаст (n=1535), ИГКС (n=3918) или другие противоастматические препараты (n=8834), и детей, чьи матери не применяли противоастматические препараты (n=38 828), различий между группами не было обнаружено [43].
Метилксантины, согласно клиническим рекомендациям, используются у беременных по тем же показаниям, что и в общей популяции [8]. Длительный опыт клинического применения свидетельствует о том, что теофиллин не повышает риск аномалий развития плода [44].
БИОЛОГИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ
Омализумаб – полученное на основе рекомбинантной ДНК гуманизированное моноклональное антитело, которое селективно связывается с иммуноглобулином E. В настоящее время он одобрен для лечения тяжелой БА, которая не контролируется комбинированным применением ДДБА и высоких доз ИГКС.
Исследования безопасности омализумаба у беременных ограниченны. Опубликованы результаты проспективного наблюдательного исследования по данным регистра об исходах беременности у 250 женщин, получавших омализумаб. Частота преждевременных родов составила 15%, гипотрофии плода – 9,7% и не отличалась от показателей в группе сравнения. Не рекомендовано начинать лечение омализумабом во время беременности, однако не рекомендовано прекращать терапию, если беременность наступила во время курса лечения [45].
Другие биологические препараты, такие как моноклональные антитела, направленные против интерлейкина-5 (меполизумаб и реслизумаб), α-субъединицы рецептора интерлейкина-5 (бенрализумаб), α-субъединицы рецептора интерлейкина-4 (дупилумаб), в экспериментальных моделях у животных не проявляли тератогенной активности. Данные об их тератогенном эффекте у человека к настоящему отсутствуют [46].
АЛЛЕРГЕНСПЕЦИФИЧЕСКАЯ ИММУНОТЕРАПИЯ
Говоря о лечении БА, нельзя не упомянуть такой метод лечения, как аллергенспецифическая иммунотерапия (АСИТ). Согласно действующим клиническим рекомендациям, женщины, получающие поддерживающей курс, могут продолжить АСИТ после наступления беременности. Однако начинать АСИТ у беременных не рекомендовано ввиду потенциальной возможности развития системной аллергической реакции [47].
ЛЕЧЕНИЕ ОБОСТРЕНИЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У БЕРЕМЕННЫХ
В целом рекомендации по лечению обострения БА у беременных соответствуют таковым в общей популяции. С этой целью применяются КДБА, КДАХ, СГКС и при необходимости магния сульфат.
При назначении СГКС необходимо удостовериться, что потенциальная польза от их применения превосходит потенциальные риски для матери и плода. Режим дозирования при этом соответствует рекомендованному в общей популяции (преднизолон по 40–50 мг/сут или другой СГКС в эквивалентной дозе на период 5–7 дней). СГКС рекомендуется использовать для лечения всех обострений БА, кроме самых легких, особенно если начальная терапия КДБА не дала длительного улучшения, обострение развилось у пациента, уже получающего пероральные ГКС в составе базисной терапии, или же предшествующие обострения требовали назначения пероральных ГКС. СГКС обычно назначают перорально, но при тяжелом обострении БА или неспособности пациента принимать препараты внутрь СГКС применяются парентерально [48–52].
При легком и среднетяжелом обострении БА всем пациенткам рекомендуется многократное применение ингаляционных КДБА или комбинаций КДБА и ипратропия бромида. Небулайзерная терапия комбинацией КДБА и ипратропия бромида может обеспечивать более выраженный бронхорасширяющий эффект, чем их использование по отдельности. Применение комбинации β2-агониста и антихолинергического препарата сопровождается снижением частоты госпитализаций и более выраженным улучшением пиковой скорости выдоха (ПСВ) и объема форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1). Парентеральное введение бета-агонистов при обострении БА применяется редко. Исходя из того что эпинефрин как агонист альфа-адренорецепторов может вызывать вазоконстрикцию и ухудшать маточно-плацентарный кровоток, его применение у беременных не рекомендовано. При необходимости парентерального применения КДБА препаратом выбора у беременных служит тербуталин. Следует, однако, помнить о том, что при парентеральном введении неблагоприятные побочные эффекты КДБА, такие как тахикардия, тремор, гипогликемия, будут более выражены по сравнению с их ингаляционным применением [13, 53, 55].
Назначение магния сульфата рекомендуется пациенткам с тяжелым обострением БА, рефрактерным к назначению КДБА, в дополнение к терапии КДБА/КДАХ и СГКС. Это одно из наиболее изученных лекарственных средств у беременных, которое в течение многих лет применяется при преэклампсии и эклампсии и, возможно, оказывает нейропротективное действие на плод [48, 55–57].
Парентеральное назначение аминофиллина/теофиллина не рекомендовано [13, 58].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Согласно современным представлениям, неконтролируемое течение БА у беременной женщины сопряжено с высоким риском осложнений. Исходя из этого все беременные с этим заболеванием должны получать адекватную базисную терапию, при этом необходимо стремиться к назначению минимально эффективного объема лекарственных средств. Обеспечение контроля БА в течение всего периода беременности, профилактика обострений является наиболее безопасным вариантом ведения данной категории больных. Рекомендации по лечению БА у беременных в целом не отличаются от таковых в общей популяции, однако ввиду возможных неблагоприятных последствий фармакотерапии представляется целесообразной разработка индивидуального плана ведения пациенток с учетом всех потенциальных рисков как со стороны матери, так и плода.
