Сахарный диабет (СД) и хроническая болезнь почек (ХБП) – две серьезные медицинские и социально-экономические проблемы последних лет в рамках пандемии хронических болезней, приводящие к тяжелым осложнениям и требующие необходимости применять дорогостоящие методы лечения. ХБП встречается почти у 40% пациентов с СД 2 типа (СД2) [1].
В практике врачей разных специальностей (врачи общей практики, терапевты, кардиологи, нефрологи, эндокринологи) ведение пациентов с поражением почек занимает важное место из-за их значительной распространенности в популяции, резкого снижения качества жизни и высокой смертности больных, значительных затрат на лечение, связанных с необходимостью применения в терминальной стадии почечной недостаточности заместительной почечной терапии – диализа и трансплантации почки. По последним данным, численность больных СД в мире за последние 10 лет увеличилась более чем в 2 раза и к концу 2015 г. достигла 415 млн человек. В России, как и во всех странах мира, отмечается значимый рост распространенности СД [2]. Во всем мире диабетическая нефропатия и развившаяся вследствие нее ХБП являются лидирующей причиной смертности больных СД 1 типа (СД1). У больных СД2 диабетическая нефропатия стоит на 2 месте среди причин смертности после сердечно-сосудистых заболеваний [3]. По статистике, СД служит основным фактором развития терминальной почечной недостаточности [4].
Компенсация углеводного обмена играет ключевую роль в профилактике развития и замедлении прогрессирования ХБП у больных СД. Роль контроля гликемии для профилактики развития и прогрессирования диабетической нефропатии убедительно показана в крупнейших исследованиях DCCT (Diabetes Control and Complications Trial), UKPDS (UK Prospective Diabetes Study), ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation) [5–9]. В исследованиях Steno показано, что у больных альбуминурией А2 без оптимального контроля гликемии уже через 5–8 лет альбуминурия достигает стадии А3, и развивается артериальная гипертензия (АГ).
В рекомендациях Национального почечного фонда США (NKF KDOQI) определены целевые уровни гликированного гемоглобина (HbA1c) у больных СД и ХБП с учетом имеющихся рисков [10]:
- HbA1c <7,0% (53 ммоль/моль) для профилактики развития и прогрессирования микроваскулярных осложнений, включая диабетическую нефропатию;
- не рекомендуется целевой уровень HbA1c <7,0% (53 ммоль/моль) пациентам с риском гипогликемий и больным с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями и ограниченной ожидаемой продолжительностью жизни.
Таким образом, предлагается проводить активное сахароснижающее лечение и жесткий контроль гликемии с достижением HbA1c до 6,5–7% у пациентов молодого и среднего возраста, особенно на начальных стадиях СД, когда развитие осложнений минимально. Целевыми показателями для таких пациентов будет достижение гликемии натощак менее 6,5–7,0 ммоль/л и постпрандиальной гликемии менее 8–9 ммоль/л. Пациентам старшей возрастной группы, а также пациентам с длительной продолжительностью диабета, имеющим осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы, ХБП на поздних стадиях, выраженные изменения со стороны глазного дна, рекомендуется подбор индивидуальных целей компенсации углеводного обмена. Если эти пациенты имеют небольшую ожидаемую продолжительность жизни из-за серьезных сопутствующих заболеваний и/ или высокий риск гипогликемий, то целевое значение HbA1c для них возможно менее 8,0% (согласно Алгоритмам специализированной медицинской помощи) [11]. Целевыми показателями гликемии натощак для таких пациентов будет достижение гликемии менее 8,0 ммоль/л и постпрандиальной гликемии менее 10–11 ммоль. Однако это касается тех пациентов, у которых для компенсации углеводного обмена используются сахароснижающие препараты с высоким риском гипогликемий (инсулины, препараты сульфонилмочевины). Если же в терапии применяются препараты с минимальным риском гипогликемических реакций, то возможны и более низкие показатели целевого уровня HbA1c: менее 7–7,5%.
Такой дифференцированный подход к достижению целевых показателей HbA1c у пациентов с разными сопутствующими заболеваниями и осложнениями связан с тем, что риск и развитие гипогликемий может вызывать у них серьезные осложнения, вплоть до жизнеугрожающих состояний (нарушение кровотока миокарда, головного мозга, развитие аритмий на фоне гипогликемий). В таких ситуациях риск гипогликемий может превысить преимущества гликемического контроля. Риск гипогликемических состояний увеличивается с повышением возраста пациента, длительности СД, при наличии осложнений СД, особенно автономной кардиальной невропатии и нарушенного распознавания гипогликемий, при приеме ряда лекарственных препаратов (группы бета-адреноблокаторов). На выраженных стадиях ХБП риск гипогликемии возрастает вследствие снижения ренального глюконеогенеза, кумуляции инсулина и антигликемических препаратов и их метаболитов. Сложность лечения больных ХБП заключается также в том, что на фоне развивающейся анемии при этом заболевании изменяются свойства эритроцитов, что может искажать результаты HbA1c. Все эти факторы осложняют контроль гликемии у пациентов с ХБП.
Риск кардиоваскулярных осложнений повышается на фоне понижения почечной функции вследствие альбуминурии, системного воспаления, нарушения гемореологии, нарушения фосфорно-кальциевого обмена, анемии и других патологических состояний.
Практический опыт и данные эпидемиологических и рандомизированных клинических исследований (РКИ) показывают, что некоторые группы сахароснижающих препаратов могут увеличивать риск сердечно-сосудистых событий и кардиальной смерти. В связи с этим еще в декабре 2008 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) регламентировало следующее положение: любая фармацевтическая компания-производитель, выпускающая на рынок новый сахароснижающий препарат, должна подтвердить, что этот препарат не приводит к повышению риска сердечно-сосудистых событий в больших РКИ 2–3 фаз, с включением не менее 1000 пациентов высокого риска (больные с ишемической болезнью сердца, ХБП, пожилые и др.), а продолжительность исследования должна быть не менее 2 лет [12]. Тем не менее контроль гликемии необходим на всех стадиях ХБП с учетом повышенного риска кардиоваскулярной смертности на фоне почечной дисфункции.
САХАРОСНИЖАЮЩИЕ ПРЕПАРАТЫ ПРИ ХБП
Основа лечения больных СД2 – изменение образа жизни, включающее рекомендации по диете, употреблению алкоголя, выбору физических нагрузок, отказ от курения, коррекцию ожирения, контроль артериального давления и холестерина липопротеидов низкой плотности. Стратификация лечебной тактики больных СД2 зависит не только от исходного уровня HbA1c, выявленного при постановке диагноза, возраста больного, ожидаемой продолжительности жизни, наличия осложнений СД, но и от наличия сердечно-сосудистых заболеваний, стадии ХБП [11].
Совместный Консенсус ADA (American Diabetes Association) и EASD (European Association for the Study of Diabetes) по лечению больных СД2 предлагает использовать метформин как препарат выбора [13]. Преимущество терапии этим лекарственным средством связано с его патогенетическим механизмом снижения инсулинорезистентности, низким риском гипогликемий и прибавки массы тела. Применение метформина ассоциировано со снижением риска кардиоваскулярной патологии и общей смертности. До недавнего времени применение препарата было ограничено при снижении скорости клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин/1,73 м2 из-за риска лактоацидоза. Однако, как показали исследования, риск развития этого осложнения завышен и не отличается по сравнению с другими сахароснижающими препаратами [14, 15]. Поэтому современные рекомендации расширили возможности приема метформина, в том числе у пациентов с ХБП 3 стадии с учетом других ограничений (анемия, сердечная, легочная недостаточность, дисфункция печени, дегидратация, контрастные процедуры). У больных этой категории возможно уменьшение дозы метформина, а также необходимо мониторирование функции почек. Важно отметить, что не рекомендуется инициировать терапию метформином на стадии ХБП 3б, а СКФ менее 30 мл/мин служит противопоказанием для его назначения [16].
Препараты сульфонилмочевины наиболее распространены после метформина в практике лечения СД2. Это связано с их выраженным гипогликемическим эффектом и экономической доступностью. Однако эта группа лекарственных средств наиболее опасна в плане развития гипогликемических состояний, особенно на фоне снижения СКФ из-за аккумуляции активных метаболитов. Помимо почечной дисфункции, на риск гипогликемии могут влиять и другие факторы: пропуск приема углеводов, прием алкоголя, печеночная дисфункция, сердечная недостаточность, пожилой возраст, взаимодействие с другими препаратами (ацетилсалициловой кислотой, сульфаниламидами, гемифиброзилом, варфарином и др.), которые способны вытеснять препараты сульфонилмочевины из связи с белками в плазме [16]. Глибенкламид не рекомендуется больным ХБП 3 стадии из-за высокого риска развития гипогликемических состояний. В случае развития почечной патологии (включая ХБП 4 стадии) возможно применение гликлазида, глимепирида, гликвидона при условии адекватного контроля гликемии. В связи с тем что в России использование гликвидона и глимепирида ограничено, на стадии ХБП 4 стадии препаратом выбора из группы сульфонилмочевины остается гликлазид. С учетом ХБП рекомендуется титрация дозы препаратов этого класса.
Репаглинид из группы глинидов обладает стимулирующим влиянием на секрецию инсулина (оно менее выражено, чем у препаратов сульфонилмочевины, и соответственно сопряжено с меньшим риском гипогликемий), метаболизируется в основном в печени. Применение этого лекарственного средства возможно у лиц с ХБП 1–4 стадии. Однако в связи с необходимостью частого приема (до 3–4 раз/сут) глиниды используются редко.
В общеврачебной практике прием препаратов из группы глитазонов ограничен по нескольким причинам. Основная среди них – побочный эффект в виде задержки жидкости, способный ухудшать течение как сердечной, так и почечной недостаточности [17]. Дороговизна и отсутствие в льготном доступе препаратов этой группы дополнительно сужают применение глитазонов. Поэтому, несмотря на низкий риск гипогликемии, хороший эффект по повышению чувствительности к инсулину и описываемое в литературе возможное прямое нефропротективное (подоцитопротективное) влияние [18], глитазоны не рекомендуются к широкому использованию у больных СД2. В любом случае назначение их при СКФ менее 60 мл/мин требует очень большой осторожности.
Довольно безопасными и эффективными сахароснижающими препаратами у пациентов с ХБП являются препараты ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ИДПП-4). По сравнению с препаратами сульфонилмочевины ИДПП-4 имеют незначительный риск гипогликемии и нейтральное влияние на массу тела. Опубликованные результаты исследований свидетельствуют об эффективности и безопасности применяемых сегодня ИДПП-4 (ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин и др.) при монотерапии и в комбинации с другими сахароснижающими препаратами у лиц со сниженной СКФ (включая лиц на диализе) по отношению к функции почек, сердечно-сосудистой системе и частоте гипогликемий [19–22]. Помимо безопасности, ИДПП-4 обладают свойством снижать степень альбуминурии [23]. Имеются данные об уменьшении ретенции натрия, ингибировании синтеза фиброгенных медиаторов, воспалительных сигнальных путей, процессов свободно-радикального окисления и апоптоза нефроцитов на фоне приема этих препаратов [24]. Таким образом, ИДПП-4 могут использоваться на всех стадиях ХБП. За исключением линаглиптина, при использовании представителей этой группы лекарственных средств рекомендуется уменьшение дозы наполовину при снижении СКФ менее 50 мл/мин, а при применении ситаглиптина – дополнительное снижение до 1/4 от дозы при падении СКФ менее 30 мл/мин [16].
Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (аГПП-1), как и ИДПП-4, относятся к препаратам инкретинового ряда. По сравнению с ИДПП-4 аГПП-1 обладают более выраженным гипогликемизирующим эффектом, способствуют снижению массы тела, но вызывают побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта. Возникающие на фоне их применения тошнота и гастропарез у пациентов с ХБП могут нарушать фармакодинамику лекарств и ухудшать качество жизни. Дороговизна препаратов этого класса и подкожный путь введения, несомненно, влияют на широту их использования у пациентов с выраженными почечными нарушениями. Согласно Алгоритмам специализированной медицинской помощи, использование аГПП-1 возможно у пациентов с ХБП 1–3 стадии [11].
В последние годы в клиническую практику активно внедряются препараты группы глифлозинов – селективные ингибиторы канальцевой реабсорбции глюкозы (иНГТ-2). Сахароснижающий эффект глифлозинов связан с усилением глюкозурии и инсулинонезависим, что дает дополнительные преимущества у пациентов с нарушением функции β-клеток. Усиление натрийуреза и глюкозурии ведет к умеренному осмотическому диурезу, способствует снижению АД и является благоприятным при сопутствующем отечном синдроме у пациентов с сердечной недостаточностью. К дополнительным преимуществам глифлозинов относится влияние на снижение массы тела, что связано с глюкозурией и потерей энергетического субстрата. По данным исследований, у иНГЛ-2 имеются нефропротективные свойства: эти препараты снижают внутриклубочковое давление и выраженность альбуминурии. Согласно результатам исследования EMPA-REG OUTCOME, применение эмпаглифлозина снижало вероятность развития и прогрессирования нефропатии на 39% [25]. Прием канаглифлозина по сравнению с плацебо в исследовании CANVAS снижал на 27% прогрессирование альбуминурии и на 40% комбинированный показатель – ухудшение СКФ, необходимость в заместительной почечной терапии, смерть по причине ХБП [26]. У больных СД эмпаглифлозин предотвращает развитие и уменьшает тяжесть ХСН, а также увеличивает выживаемость [27]. Однако, несмотря на большие преимущества глифлозинов, механизм их действия зависит от почечной функции, поэтому при снижении СКФ менее 45 мл/мин применение этого класса препаратов не рекомендовано.
ИНСУЛИНОТЕРАПИЯ ПРИ ХБП
Инсулинотерапия обеспечивает наибольшее снижение уровня HbA1с и не зависит от секреторной активности β-клеток поджелудочной железы. На 4–5 стадии ХБП потребность в инсулине может снижаться из-за замедления его деградации, снижения уровня катехоламинов, ренального глюконеогенеза, изменения нутритивного статуса с гипопротеинемией, что требует уменьшения дозы (в среднем на 25% от суточной дозы инсулина при снижении СКФ от 50 до 10 мл/мин и на 50% – при СКФ менее 10 мл/мин). Несмотря на бесспорную сахароснижающую эффективность, экзогенная инсулинотерапия имеет свои недостатки. В литературе описаны многоплановые патогенетические механизмы экзогенного инсулина, которые могут увеличивать частоту кардиоваскулярных событий и онкологических заболеваний [28]. Кроме известных негативных клинических рисков, связанных с введением инсулина, таких как высокая вероятность тяжелых гипогликемий, в качестве дополнительного фактора риска при инсулинотерапии рассматривается значительное нарастание массы тела. Есть данные о том, что при снижении уровня HbA1c на 1% на фоне инсулинотерапии масса тела увеличивается на 2 кг. Кроме того, инсулин как антагонист гормона роста увеличивает риск развития ишемической болезни сердца и клинических проявлений атеросклероза других локализаций [29]. Известны и некоторые гемодинамические эффекты инсулина [30]. В частности, он обеспечивает вазодилатацию сосудов за счет стимуляции синтеза оксида азота. Эти изменения приводят к увеличению пульсового АД, снижению индекса пульсовой волны, обеспечивая повышение жесткости артерий, нарушение микроциркуляции на уровне органов-мишеней [31]. Кроме того, большие дозы инсулина могут привести к чрезмерной продукции оксида азота, что, в свою очередь, увеличивает риск развития тяжелого окислительного стресса [32].
Следовательно, на основании метаанализов РКИ и данных реальной клинической практики инсулинотерапия у больных СД2 очень высокого сердечно-сосудистого риска может быть только терапией резерва и назначаться при неэффективности двух- или трехкомпонентной пероральной сахароснижающей терапии преимущественно в комбинации с метформином или антидиабетическими препаратами, обладающими доказанной кардиоваскулярной безопасностью или даже улучшающими прогноз [33].
Таким образом, наличие почечной патологии у больных СД2 требует от врача знания фармакодинамических, метаболических особенностей сахароснижающих препаратов. Коррекция углеводного обмена у пациентов с ХБП должна проводиться с учетом индивидуальных особенностей пациента, наличия осложнений и сопутствующих заболеваний.
