Различные клинические руководства и рекомендации характеризуют предиабет как состояние, которое предшествует развитию сахарного диабета (СД) и связанных с ним осложнений и включает такие ранние расстройства углеводного обмена, как нарушение толерантности к глюкозе и нарушение гликемии натощак. В литературе в качестве синонима предиабета можно встретить термины «недиабетическая гипергликемия» или «промежуточная гипергликемия» [1–3]. Необходимо напомнить о показателях гликемии, характерных для данного состояния; этот аспект важен в том числе и потому, что в гайдлайнах различных профессиональных сообществ критерии ранних нарушений углеводного обмена несколько отличаются.
В таблице 1 представлены лабораторные критерии гликемии в соответствии с алгоритмами диагностики и лечения СД Российской ассоциации эндокринологов (РАЭ). Гликированный гемоглобин (HbA1c) не рекомендуется РАЭ к использованию в качестве диагностического критерия ранних нарушений углеводного обмена, а уровень HbA1c 6–6,4%, согласно тем же алгоритмам, требует дообследования на предмет таких нарушений [2].
Для сравнения в таблице 2 приведены критерии ранних нарушений углеводного обмена, рекомендованные Американской диабетической ассоциацией (ADA).
Необходимо помнить, что зачастую ранние нарушения углеводного обмена протекают бессимптомно, поэтому очень важно выделять группы пациентов, которые должны быть подвержены скринингу для выявления нарушения толерантности к глюкозе и нарушения гликемии натощак. Согласно последним рекомендациям, для своевременного выявления предиабета обследованию подлежат все те же группы лиц, что и прежде, а именно пациенты со следующими факторами риска:
- наследственным анамнезом СД;
- избыточной массой тела или ожирением;
- артериальной гипертензией в анамнезе (АД ≥140/90 мм рт. ст. или медикаментозная антигипертензивная терапия);
- уровнем холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) ≤0,9 ммоль/л и/или уровнем триглицеридов ≥2,82 ммоль/л;
- синдромом поликистозных яичников;
- имеющимися сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ).
Также необходимо выявлять для скрининга пациентов с низкой физической активностью и женщин с гестационным СД в анамнезе: такие пациентки должны проходить регулярное обследование не реже 1 раз в 3 года. В целом стоит отметить целесообразность скрининга у всех пациентов старше 45 лет, равно как и у более молодых пациентов, имеющих хотя бы один из вышеперечисленных факторов риска. Если же нарушений углеводного обмена у таких пациентов не выявлено, то лабораторную диагностику далее следует проводить каждые 3 года [2, 3].
Во всем мире распространенность как СД, так и предиабета продолжает возрастать. В этом плане показательны данные распространенности нарушения толерантности к глюкозе, приведенные в выпуске Диабетического атласа Международной федерации диабета (IDF) за 2019 г. В нем проанализированы результаты 62 исследований, проведенных в 49 странах. По оценкам исследователей, на 2019 г. нарушение толерантности к глюкозе имели 373,9 млн людей в возрасте от 20 до 79 лет, что составляет 7,5% взрослого населения во всем мире. Подавляющее большинство из них (72,2%) живут в странах с низким и средним уровнем дохода. Интересно, что почти половина (48,1%) взрослых в возрасте 20–79 лет с нарушением толерантности к глюкозе – лица моложе 50 лет (180,0 млн), а почти треть (28,3%) тех, кто в настоящее время уже страдает этой формой раннего нарушения углеводного обмена, относятся к возрастной группе 20–39 лет. Следовательно, такие пациенты проведут много лет с риском развития СД 2 типа и риском неблагоприятных исходов ССЗ [1].
Отмечаемые в настоящее время высокие показатели заболеваемости и распространенности нарушений углеводного обмена дали основание предполагать, что к 2030 г. предиабет будут иметь уже 470 млн человек во всем мире, а к 2045 г. этот показатель превысит отметку в 600 млн [4,5]. При изучении 16 когортных исследований, которые включали 44 203 пациента с уровнем HbA1c 5,5–6,0% и интервалом наблюдения в среднем 5,6 лет (диапазон от 2,8 до 12 лет), выявлено, что у таких пациентов существенно повышается вероятность развития СД: заболеваемость за 5 лет у них выросла с 9 до 25%. Также установлено, что СД разовьется уже через 5 лет у 26–50% пациентов с уровнем HbA1c от 6,0 до 6,5% [6]. По оценкам же ADA, СД 2 типа будут страдать до 70% пациентов с предиабетом [3].
ПРЕДИАБЕТ И СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
Предиабет связан с повышенной угрозой развития ССЗ. Следовательно, имеющим его пациентам показан скрининг и лечение модифицируемых кардиоваскулярных факторов риска [3]. В крупном исследовании, нацеленном на выявление взаимосвязи между предиабетом, риском развития ССЗ и риском летального исхода от всех причин, было проанализировано 129 исследований, в которые вошли более 10 млн человек. В результате этого исследования было установлено: в общей популяции предиабет ассоциирован с повышением риска смертности от всех причин (относительный риск (ОР) 1,13; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,10–1,17), увеличением риска развития всех ССЗ (ОР 1,15%; 95% ДИ 1,11–1,18), ишемической болезнью сердца (ИБС) (ОР 1,16; 95% ДИ 1,11–1,21) и инсультом (ОР 1,14; 95% ДИ 1,08–1,20) в течение периода наблюдения с медианой в 9,8 лет. По сравнению с нормогликемией разница абсолютных рисков при предиабете для смертности от всех причин, а также для ССЗ, ИБС и инсульта составляла 7,36 (95% ДИ 9,59–12,51), 8,75 (6,41–10,49), 6,59 (4,53–8,65) и 3,68 (2,10–5,26) на 10 000 человеко-лет соответственно. Обнаружено, что нарушение толерантности к глюкозе сопровождалось более высоким повышением риска смертельного исхода от всех причин, ИБС и инсульта, чем нарушение гликемии натощак. Также было отмечено, что риск смертности от всех причин, связанный с нарушением гликемии натощак, был в основном обусловлен концентрацией глюкозы в плазме крови натощак в диапазоне 6,1–6,9 ммоль/л. Угроза комбинированных сердечно-сосудистых событий и ИБС была повышена в общей популяции пациентов с уровнем HbA1c 5,7–6,4% [7].
В другом исследовании были проанализированы нарушения углеводного обмена у 62 пациентов, госпитализированных в стационар с острым коронарным синдромом. Было установлено, что 48,4% этой популяции пациентов имели предиабет, а 25% – СД [8]. Di Pino A. et al. изучали влияние предиабета на диастолическую функцию у 167 пациентов с уровнем HbA1c между 5,7 и 6,4%. У пациентов с предиабетом они обнаружили эхокардиографические изменения, которые указывали на ранние признаки диастолической дисфункции [9].
ПРЕДИАБЕТ И МАРКЕРЫ ОКИСЛИТЕЛЬНОГО СТРЕССА И ВОСПАЛЕНИЯ
В основе патогенеза развития предиабета лежат такие всем известные факторы, как инсулинорезистентность и нарушения функции бета-клеток. Сегодня также определено, что гипергликемия может активировать маркеры хронического воспаления и способствовать увеличению активных форм кислорода; в конечном итоге это влечет за собой повреждение сосудов и дисфункцию сосудистой стенки. Окислительный стресс самостоятельно приводит к нарушению усвоения глюкозы в мышечных и жировых клетках и снижает секрецию инсулина из бета-клетки. Уже на этапе предиабета мы можем выделить некоторые маркеры оксидативного стресса [10]. Один из них – глутатион, который может существовать в двух формах: восстановленной (GSH) и окисленной (GSSG). GSH выступает антиоксидантом и главным поглотителем свободных радикалов в эритроцитах. При этом он окисляется до GSSG. Соотношение GSH/ GSSG обычно используется как маркер повышенного окислительного стресса. У пациентов с предиабетом это соотношение значительно снижено, что указывает на нарушение окислительно-восстановительного статуса, возникающее до появления клинических признаков диабета. Уровни GSH зависят от прогрессирования СД [11].
Так же выявлено, что в группе пациентов с нарушением толерантности к глюкозе значительно выше сывороточные уровни 8-гидрокси-2’-дезоксигуанозина – окисленного производного дезоксигуанозина, являющегося биомаркером повреждения и эндотелиальной дисфункции. Кроме того, наблюдается значительная положительная корреляция между уровнем сывороточного 8-гидрокси-2’-дезоксигуанозина и индексом атерогенности плазмы, свидетельствующая о родстве между риском атеросклероза и окислительным стрессом [12].
С переходом предиабета в СД связаны и уровни различных про- и антивоспалительных маркеров. К провоспалительным маркерам относятся адипонектин, интерлейкин-6 (IL-6), IL-13, C-реактивный белок (СРБ), IL-18, антагонист рецептора IL-1 и неоптерин [13]. При ухудшении гликемического статуса от нормогликемии до предиабета и СД 2 типа воспалительный ответ и профиль иммунных биомаркеров варьирует по мере прогрессирования нарушений углеводного обмена [14]. Это потенциально может быть полезно, поскольку позволяет различать ранние доклинические и клинические фазы заболевания, его осложнения и прогрессирование. Например, известно, что уровень адипонектина снижается при гипергликемических состояниях, и считается, что это нарушение регуляции способствует усилению воспаления и нарушению чувствительности к инсулину у пациентов с предиабетом.
СРБ является основным медиатором острой фазы воспалительного ответа; это один из самых хорошо изученных эпидемиологических биомаркеров воспаления при предиабете, диабете и связанных с ним ССЗ. Его основные функции включают регуляцию активации тромбоцитов и усиление активности лейкоцитов. У пациентов в предиабетическом состоянии по сравнению с нормогликемическим профилем выявлено увеличение уровня CРБ. Таким образом можно сказать, что даже при предиабете присутствует раннее низкоуровневое воспаление, отражением которого и служит повышение СРБ [10, 14].
НЕМЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ ПРЕДИАБЕТА
Ключевым аспектом в профилактике и замедлении развития СД 2 типа и ССЗ у пациентов с предиабетом считается модификация образа жизни. Таким пациентам рекомендовано снижение массы тела для уменьшения инсулинорезистентности, нормализации гликемического профиля, расширение физической активности умеренной и высокой интенсивности (≥150 мин/нед) [4].
В Финском исследовании по профилактике СД (Finnish Diabetes Prevention Study) и аналогичном исследовании Da Qing (Da Qing Diabetes Prevention Study) показано значительное снижение риска развития СД2 и частоты сосудистых осложнений при надлежащем изменении образа жизни у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе [15, 16]. Результаты другого, 30-летнего наблюдения Da Qing подтверждают этот вывод [17].
Модификация образа жизни продемонстрировала наилучшие результаты и в исследовании DPP (Diabetes Prevention Program). Максимальное снижение массы тела и риска развития СД 2 типа на фоне предиабета отмечалось именно в группе пациентов с изменением образа жизни; кроме того, в этой группе зарегистрировано уменьшение частоты развития гипертонии, зафиксирована тенденция к снижению уровня триглицеридов [18].
Говоря о роли физической активности в профилактике СД и его осложнений, следует подчеркнуть, что любое ее расширение приносит ощутимую пользу при предиабете: даже дополнительная 1 тыс. шагов в день может оказать благоприятное действие и стать хорошей отправной точкой для многих пациентов [4]. В недавно проведенном китайском исследовании изучалось влияние 6-месячных аэробных упражнений (АУ) и силовых тренировок (СТ) на метаболический контроль и функцию бета-клеток у пациентов с предиабетом. Пациенты (n=248) были рандомизированы в три группы: AУ (n=83), СТ (n=82) и контроль (n=83). Участники в группе СТ делали 13 различных силовых упражнений за сеанс с использованием эластичной веревки, в группе AУ – аэробные упражнения. В обоих случаях нагрузки выполнялись 3 раза в неделю в течение 6 мес. Первичным результатом было улучшение метаболического контроля. Значительных различий в изменении уровня HbA1c между группами СТ и АУ отмечено не было (p=0,059), но при этом снижение HbA1c в обеих когортах было большим, чем в контрольной группе (p <0,05) [19].
ФАРМАКОТЕРАПИЯ ПРЕДИАБЕТА
Согласно международным алгоритмам, для медикаментозной терапии предиабета рекомендовано использовать метформин. Считается, что наряду с гипогликемическим действием и способностью снижать инсулинорезистентность это лекарственное средство обладает противовоспалительной активностью и может приводить к снижению провоспалительных цитокинов IL-1, IL-6 и фактора некроза опухоли-альфа [10].
По данным различных исследований, метформин способен отдалять или предотвращать прогресс предиабета в диабет. Также он уменьшает сердечно-сосудистые риски. Так, в недавно опубликованном исследовании Демидовой И.Ю. с соавт. оценивалась эффективность медикаментозной профилактики в замедлении темпов конверсии впервые выявленного нарушения толерантности к глюкозе/нарушения гликемии натощак в СД 2 типа. В это наблюдательное нерандомизированное проспективное исследование были включены пациенты с впервые выявленными нарушениями углеводного обмена (нарушение толерантности к глюкозе /НГН): им назначалась терапия метформином (77%) или метформином и акарбозой (23%). Большинство пациентов самостоятельно прекратили терапию после окончания периода активного наблюдения (3 года). Через 10 лет после окончания активного наблюдения частота конверсии нарушения толерантности к глюкозе/НГН в СД 2 типа составила 38,8% в группе без медикаментозной профилактики и 0% в группе метформина (р <0,01). Из 30 пациентов, принимавших метформин более 10 лет в дозе по 500 мг/сут, нормализация углеводного обмена отмечена у 25 (83,3%) человек (р <0,05). Таком образом, исследование показало, что длительное применение метформина обеспечивает вторичную профилактику развития СД 2 типа в отдаленном периоде у 83,3% пациентов [20].
В свою очередь, в исследовании DPPOS (Diabetes Prevention Program Outcomes Study) получены данные о том, что среди мужчин в группе терапии метформином частота развития и выраженность атеросклероза коронарных артерий (оценивалась по индексу коронарного кальция) были достоверно ниже, чем в группах плацебо и изменения образа жизни. Такой эффект метформина может быть обусловлен не столько гипогликемическим эффектом, сколько дополнительным кардиопротективным действием [21].
Впрочем, несмотря на известные положительные эффекты метформина при лечении предиабета, назначение его при ранних нарушениях углеводного обмена остается довольно низким. Так, по данным исследований в США, с 2005 по 2006 г. только 5,1% пациентов с предиабетом получали метформин, а в период с 2013 по 2014 г. этот показатель увеличился лишь до 7,4%. [22].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, предиабет является той фазой гликемических нарушений, когда еще возможно предупредить или отсрочить развитие СД 2 типа, требующего пожизненной терапии. Не менее важно и то, что своевременная коррекция ранних нарушений углеводного обмена – весомый фактор профилактики ССЗ и предупреждения развития сердечно-сосудистых катастроф. Выявление ранних маркеров предиабета, расширение показаний для скрининга, своевременная коррекция образа жизни, разработка программ по коррекции веса, адекватная медикаментозная терапия – основные стратегии в диагностике и лечении этого состояния.
