ВВЕДЕНИЕ
В современном мире остается актуальным поиск и изучение новых биологических маркеров, способных помочь в ранней диагностике сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), служить лабораторным инструментом оценки эффективности терапии, являться прогностическим маркером возможных неблагоприятных клинических исходов и значимым критерием стратификации риска [1].
Несмотря на то что к настоящему времени идентифицированы многочисленные биомаркеры ССЗ, их внедрение в клиническую практику до сих пор остается в значительной степени безуспешным. В то время как кардиоспецифические маркеры, включающие натрийуретические пептиды (НУП) и их предшественники (предсердный и мозговой НУП, ПНУП, ANP и BNP, proANP и proBNP) и высокочувствительные тропонины (hsTn), широко применяются в клинической практике, необходимость использования других маркеров не имеет достаточной доказательной базы. Так, на сегодняшний день из относительно новых биологических маркеров сердечной недостаточности (СН) только галектин-3 (Gal-3) и растворимый ST2 рецептор (sST2) включены в рекомендации Американской коллегии кардиологов (ACC) и Американской ассоциация по проблемам сердца (AHA), но важность их применения в реальной клинической практике все еще требует подтверждения [2, 3].
Цель представленного обзора – рассмотреть резистин в качестве диагностического и прогностического маркера при сердечно-сосудистой патологии.
МЕТОДОЛОГИЯ ПОИСКА ИСТОЧНИКОВ
В статье представлен обзор актуальных публикаций. Анализ источников литературы проводился с использованием баз данных PubMed, РИНЦ, MedLine, Google Scholar, Science Direct. Рассматривались зарубежные и отечественные статьи, в качестве поисковых терминов использовались «резистин» и его синонимы (например, «секреторный фактор, специфичный для жировой ткани», «адипоцит богатый цистеином секретируемый белок FIZZ3», ADSF, FIZZ3, «белок FIZZ3», «белок, обнаруженный в зоне воспаления 3», «секретируемый адипоцитами фактор», «секретируемый адипоцитами специфический фактор»). Объем и результаты различных тематических исследований показывают, что существует огромный научный интерес к роли резистина при кардиоваскулярной патологии.
СТРОЕНИЕ И ФУНКЦИИ РЕЗИСТИНА
Адипокины – это белки, структурно похожие на цитокины и имеющее большое значение как маркеры нарушений обмена липидов. Проведенные исследования свидетельствуют, что жировая ткань играет важную роль не только как депо, но и как специфический эндокринный орган, секретирующий функциональные белки, участвующие в различных регуляторных функциях организма [4].
Резистин был открыт профессором Пенсильванского университета Steppan C. с соавт. при изучении противодиабетических препаратов из группы глитазонов [5]. Ученые определили этот адипокин в качестве недостающего звена между ожирением и сахарным диабетом (СД) 2-го типа. В экспериментальном протоколе было описано, что у грызунов с избыточной массой тела возникает гиперрезистинемия, и при лечении их препаратами, снижающими инсулинорезистентность, концентрация резистина снижается [6]. В последующем оценивалось влияние резистина на инициацию реакций воспаления, повышение активности эндотелиальных и пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, что позволило рассматривать его как биологический маркер ССЗ [7].
Было установлено, что резистин продуцируется в клетках иммунной системы человека, таких как гранулоциты, макрофаги и моноциты. Более того, его активность обнаружена в гемопоэтических стволовых клетках, селезенке, тимусе, скелетных мышцах, поджелудочной железе, плаценте и матке [8]. Доказано, что резистин также вырабатывается кардиомиоцитами и может оказывать влияние на состояние внеклеточного матрикса сердца [9].
Ген резистина у человека расположен на хромосоме 19p13.2 и имеет 4 экзона. Длина препептида резистина составляет 108 аминокислотных остатков [10].
Резистин принадлежит к классу богатых цистеином белков – резистиноподобных молекул (RELMs) [11]. В литературе можно найти разные названия этого протеина, наиболее часто используемые среди них – резистин, секреторный фактор жировой ткани (ADSF) и «белок, находящийся в зоне воспаления 3» (FIZZ3) [11]. RELMs выполняют функции сигнальных путей в клетках и влияют на изменение концентраций различных веществ в тканях. Воздействуя на метаболизм, резистин усиливает действие инсулина и снижает уровень глюкозы в адипоцитах [12].
Человеческий предшественник резистина образует молекулу с массой 12,5 кДа и в основном существует в двух конформациях: 1) тример с молекулярной массой 45 кДа; 2) олигомер с молекулярной массой 660 кДа22.12 [4]. Сборка тримеров и олигомеров способствует секреции фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-α), интерлейкина (ИЛ)-6, ИЛ-8, ИЛ-12 и ИЛ-1β, генерирует активные формы кислорода и ингибирует эндотелиальную синтазу оксида азота [13]. Глюкокортикоиды, гормоны роста, тестостерон и пролактин активируют резистин в жировых клетках грызунов, тогда как инсулин, адреналин и соматотропин подавляют его секрецию [14]. Высокий уровень резистина в сыворотке крови грызунов изменяет гомеостаз глюкозы и резистентность к инсулину в печени и скелетных мышцах путем нарушения аденозин монофосфат-активируемой протеинкиназы (АМФК, AMP activated protein kinase, AMPK) [15]. Показано, что секреция резистина у грызунов зависит как от генетических особенностей, так и принимаемой пищи. Более того, сообщалось, что уровень резистина возрастает у животных в ответ на гипергликемию и способствует выработке глюкозы в печени [5].
Рецептор резистина у человека остается неизвестным, но относительно недавно в качестве предполагаемых кандидатов были предложены Toll-подобный рецептор 4 (TLR4) и связанный с аденилатциклазой белок 1 (CAP1) [7, 8]. Обнаружено, что TLR4 является рецептором рекомбинантного человеческого резистина в миелоидных и эпителиальных клетках [8]. Кроме того, экспериментальные исследования на крысах продемонстрировали: прямое связывание человеческого резистина с TLR4 в гипоталамусе приводит к активации провоспалительных путей и усилению инсулинорезистентности; это указывает на то, что TLR4 является участком связывания резистина [16]. CAP1 был представлен в качестве функционального рецептора резистина in vivo в моноцитах человека [29]. Резистин непосредственно связывается с CAP1 в моноцитах и повышает концентрацию циклического аденозинмонофосфата, активность протеинкиназы A и связанную с фактором NF-κB транскрипцию воспалительных цитокинов в моноцитах человека [8]. Однако необходимы дальнейшие исследования для прояснения важности этих идентифицированных рецепторов в свете биологических аспектов резистина при различных метаболических процессах.
Во многих исследованиях были описаны такие функции резистина, как участие в метаболизме глюкозы и липидов в крови, модуляция центров сытости в соматотрофных клетках гипоталамуса и гипофиза, регулирование центральной нервной системы, синтез и секреция различных провоспалительных цитокинов и дифференцировка моноцитов в макрофаги, влияние на сократимость сердца, ангиогенез, активность гладкомышечных клеток и функционирование почек [17–23].
Уровни резистина в крови у здоровых людей находятся в пределах 7–22 нг/мл (в среднем 15 нг/ мл). Его содержание увеличивается с возрастом и при сопутствующих патологических состояниях. Натощак концентрация резистина ниже, чем после приема пищи [23].
РОЛЬ MURINE RESISTIN (РЕЗИСТИНА ГРЫЗУНОВ) ПРИ ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ
Уровни циркулирующего резистина повышены у мышей с ожирением, при этом инъекции рекомбинантного резистина уменьшали действие инсулина у здоровых мышей. Центральное и периферическое введение рекомбинантного резистина и трансгенная его сверхэкспрессия вызывают у мышей инсулинорезистентность в печени. Обработка адипоцитов преадипоцитами 3T3-L1, кардиомиоцитов мышей и культивируемых клеток скелетных мышц мышиным резистином снижает стимулированное инсулином поглощение глюкозы клетками [24]. Было показано, что резистин вызывает инсулинорезистентность в печени в первичных гепатоцитах крыс и на мышиной модели с печеночной недостаточностью [25]. И, наоборот, нейтрализация резистина его же антителами уменьшала инсулинорезистентность у грызунов с ожирением, а его удаление увеличивало чувствительность печени к инсулину у мышей, соблюдавших диету с высоким содержанием жиров [26].
Точные механизмы, с помощью которых мышиный резистин проявляет свои биологические эффекты, полностью не определены, поскольку его рецептор еще до конца не изучен. Было представлено несколько потенциальных кандидатов на роль мышиного рецептора резистина, включая изоформу декорина, известную как тирозинкиназоподобный орфанный рецептор-1 (ROR1). Высказано предположение, что продукт расщепления декорина, известного как δ-декорин, служит функциональным рецептором мышиного резистина в клетках-предшественниках жировой ткани [27]. Фактически δ-декорин как функциональный рецептор резистина может регулировать экспансию белой жировой ткани (white adipose tissue, WAT), модулируя пролиферацию и миграцию клеток, а также дифференцировку адипоцитов у грызунов. Кроме того, было продемонстрировано, что взаимодействие мышиного резистина с ROR1 приводит к ингибированию фосфорилирования ROR1, которое модулирует фосфорилирование внеклеточных киназ, регулируемых сигналом ERKs, и принимает участие в экспрессии супрессора передачи сигналов цитокинов 3 (SOCS3) и транспортера глюкозы 4 в преадипоцитах 3T3-L1 [28].
Мышиный резистин также снижает фосфорилирование 5’-аденозинмонофосфат-активируемой протеинкиназы (AMPK) в печени, скелетных мышцах и WAT, в то время как ингибирование резистина приводит к увеличению фосфорилирования AMPK [29]. Наряду с этим резистин задействован в нескольких стадиях инсулинового сигнального каскада, включая фосфорилирование субстратов рецепторов инсулина и активацию фосфатидилинозитол-3-киназы и протеинкиназы-B в печени, мышцах и WAT грызунов [7]. Лечение резистином у грызунов индуцировало экспрессию SOCS3 – известного ингибитора передачи сигналов инсулина в печени, мышцах и WAT [30]. Несмотря на различия в механизмах действия, лежащих в основе эффектов резистина у грызунов и людей, данные доступных нам источников литературы свидетельствуют о том, что резистин мышей связан с инсулинорезистентностью. Все это привело к успехам научно-исследовательской деятельности, направленной на понимание биологии резистина человека.
РОЛЬ РЕЗИСТИНА В ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ РЕАКЦИЯХ
Человеческий резистин играет важную регулирующую роль при воспалении [7, 8]. Как было отмечено выше, он усиливает экспрессию провоспалительных цитокинов, таких как ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-12 и моноцитарный хемоаттрактантный белок- 1, в мононуклеарных клетках крови, макрофагах и звездчатых клетках печени [31]. Экспрессия резистина была обнаружена в стромально-васкулярной фракции жировой ткани, фиброзной ткани печени и при атеросклерозе [7]. Согласно результатам исследования Park H. et al., уровни циркулирующего резистина коррелировали с воспалительными и фибринолитическими маркерами, такими как C-реактивный белок (СРБ), ФНО-α и ИЛ-6, в общей популяции и у пациентов с СД 2-го типа, атеросклерозом коронарных артерий, хронической болезнью почек, ревматоидным артритом [32]. По данным Schwartz D. et al., концентрации резистина в плазме крови были ассоциированы с тяжестью заболевания у больных с сепсисом, острым панкреатитом и помогали в прогнозировании неблагоприятных клинических исходов [26].
РЕЗИСТИН И АТЕРОСКЛЕРОЗ
В эндотелиальных клетках резистин усиливает экспрессию различных провоспалительных факторов (моноцитарного хемотаксического протеина-1, эндотелина-1 и матриксных металлопротеиназ), а также молекул адгезии (молекулы межклеточной адгезии-1, молекулы адгезии сосудистых клеток-1 и P-селектина) [7]. Показано, что у человека резистин увеличивает пролиферацию, миграцию эндотелиальных и гладкомышечных клеток, проницаемость эндотелия, что способствует адгезии и инфильтрации эндотелиальных клеток и моноцитов посредством сигнального пути ERK и митоген-активируемой протеинкиназы p38 [33]. Помимо этого, резистин подавляет эндотелиальную синтазу оксида азота посредством окислительного стресса в клетках эндотелия, способствует образованию пенистых клеток в макрофагах, индуцирует протромботический фенотип в эндотелиальных клетках и усиливает активацию тромбоцитов за счет увеличения экспрессии Р-селектина [7, 34]. Jamaluddin M. et al. была описана важная регуляторная функция человеческого резистина в модуляции взаимодействий между эндотелиальными клетками, моноцитами/макрофагами и гладкомышечными клетками в развитии и прогрессировании атеросклероза [13].
В 2014 г. профессором кафедры физиологии медицинского университета короля Георга (Лакхнау, Индия) Kumar S. et al. была проведена научная работа, в рамках которой изучалась связь между полиморфизмом гена резистина с его циркулирующими уровнями, метаболическими факторами риска и инсулинорезистентностью у взрослых женщин. Всего в протокол было включено 615 пациентов – 305 женщин с метаболическим синдромом (МС) и 310 без него. Наряду с расчетом инсулинорезистентности оценивались уровни циркулирующего резистина, инсулина, глюкозы и липидный профиль крови натощак. Полиморфизм промоторной области резистина 420C/G изучали методом ПДРФ-анализа (Restriction Fragment Length Polymorphism – RFLP analysis).
Согласно полученным данным, полиморфизм гена резистина 420C/G реже наблюдался в контрольной группе. У пациентов с наличием аллеля G были выявлены более высокие показатели триглицеридов (p <0,001), глюкозы (p=0,012), резистина (p <0,001) систолического (p <0,001) и диастолического артериального давления (p <0,001), соотношения размеров талии и бедер (p <0,001), индекса массы тела (p <0,001). Авторы заключили, что полиморфизм гена резистина 420C G напрямую коррелирует с его высоким уровнем и факторами метаболического риска, в частности с маркерами ожирения и атеросклероза, и, вероятно, имеет большое значение в развитии МС и кардиометаболических нарушений [35].
РЕЗИСТИН И ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ
В свете выявленной связи между резистином грызунов и инсулинорезистентностью в дальнейшем во многих клинических протоколах оценивались ассоциации уровней циркулирующего резистина и инсулинорезистентности у тучных людей с СД 2-го типа и без него [7]. В то время как некоторые исследования выявили положительную корреляцию между резистином и инсулинорезистентностью, другие клинические протоколы не смогли обнаружить значимых изменений в показателях резистина у пациентов с инсулинорезистентностью и/или СД 2-го типа [13]. Однако эти расхождения могут быть обусловлены небольшими размерами выборки, различиями в популяциях и использованием нестандартных методов измерения этого лабораторного маркера [7].
Для подтверждения гипотезы о том, что человеческий резистин способствует развитию инсулинорезистентности, Qatanani M. et al. создали модель трансгенной мыши с «гуманизированным» резистином: в ней человеческий резистин преимущественно экспрессируется в мононуклеарных клетках периферической крови и макрофагах, при этом мышиный резистин отсутствует [36]. Когда этих трансгенных мышей кормили диетой с высоким содержанием жиров, у них развилась инсулинорезистентность в мышечной и жировой тканях. Это позволило предположить, что человеческий резистин может быть связующим звеном между воспалительной средой и инсулинорезистентностью [37]. Однако в этой модели трансгенных мышей экспрессия человеческого резистина в макрофагах была конститутивной и не индуцировалась воспалительными стимулами. Таким образом, было не понятно, может ли продукция резистина, вызванная воспалительными сигналами, привести к инсулинорезистентности у людей.
Чтобы ответить на этот вопрос, была создана трансгенная модель мышей Hum-Retn с искусственной хромосомой, в которой отсутствовал мышиный, но при этом экспрессировался человеческий резистин [37]. У этих мышей концентрации резистина в сыворотке крови были близки к нормальному уровню человеческого резистина. Наряду с этим, в отличие от более ранних моделей мышей с трансгенным резистином, управляемым макрофагами, уровни человеческого резистина у мышей Hum-Retn заметно возрастали в ответ на лечение липополисахаридами [37]. Более того, в условиях хронической эндотоксемии у мышей Hum-Retn развилась инсулинорезистентность, приводящая к воспалению в печени и скелетных мышцах, что подтверждает гипотезу, согласно которой у людей резистин участвует в патофизиологических реакциях, индуцированных инсулинорезистентностью [37].
В соответствии с этим наблюдением было продемонстировано, что человеческий резистин ингибирует инсулиностимулированное поглощение глюкозы изолированными кардиомиоцитами мышей [7]. Опубликованы данные об уменьшении передачи сигналов инсулина в миоцитах посредством подавления миогенеза и стимуляции пролиферации миобластов в мышечных трубках C1C12 [42], а также индукции инсулинорезистентности через AMPK-зависимые и AMPK-независимые механизмы в гепатоцитах HepG2 [7].
Проспективные исследования «случай–контроль» показали, что люди с повышенным исходным уровнем резистина имеют значительно более высокий риск развития СД 2-го типа даже после поправки на другие имеющиеся факторы риска [26].
В 2020 г. Pastusiak K. et al. изучали возможную роль резистина в развитии инсулинорезистентности у людей с нормальной массой тела (n=77). В работе оценивались концентрации резистина, инсулина, глюкозы и липидов натощак, а также антропометрические параметры. Концентрация резистина в сыворотке крови не была связана с индексом инсулинорезистентности; показатели резистина слабо коррелировали с возрастом и концентрацией холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛНП) у больных с инсулинорезистентностью. Из представленных данных следует, что резистин не является полезным маркером для прогнозирования инсулинорезистентности у людей с нормальной массой тела [39].
В том же году учеными из Китая было выполнено исследование по изучению связи полиморфизма PPARγ Pro12Ala с уровнем экспрессии резистина и инсулинорезистентностью. В клинический протокол вошли 156 пациенток с гестационным СД и 160 женщин с нормальной беременностью. Авторы резюмировали, что у пациенток с полиморфизмом PPARγ Pro12Ala повышается экспрессия резистина, и это говорит в пользу его участия в патогенезе гестационного СД [40].
ИССЛЕДОВАНИЯ О СВЯЗИ РЕЗИСТИНА С ИБС И СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ
Все больше данных указывает на то, что резистин связан с заболеваниями коронарных и периферических артерий, ишемическим инсультом и СН [7, 32, 41–44].
Совместная научно-исследовательская работа корейских и американских ученых продемонстрировала, что повышенная концентрация резистина служит предиктором коронарного атеросклероза независимо от уровня СРБ. Кроме того, резистин является предиктором рестеноза после стентирования коронарных артерий у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) [32]. По данным Niaz S. et al., уровни резистина в сыворотке наряду с СРБ и количеством лейкоцитов значительно повышены у пациентов с артериальной гипертензией (АГ), ИБС и острым инфарктом миокарда (ОИМ) [45]. Rashid S. et al. обнаружили статистически достоверное повышение его концентрации у больных ИМ без подъема сегмента ST [46]. В 2015 г. Khera A. et al. было установлено, что уровни резистина связаны с рецидивирующей ишемией миокарда у пациентов, госпитализированных по поводу острого коронарного синдрома (ОКС) [47].
Весьма интересно исследование Pourmoghaddas A. et al., включившее 50 пациентов с ОКС и 50 пациентов со стабильной ИБС, которым была проведена коронарная ангиография, а также оценка прооксидантно-антиоксидантного баланса (ПАВ). У больных с ОКС наблюдалось достоверное увеличение сывороточного резистина и по сравнению с пациентами со стабильной ИБС (p <0,001). Помимо этого, значимая положительная корреляция наблюдалась между сывороточным резистином и ПАВ у больных с ОКС. Резистин и ПAB были достоверно связаны с высокочувствительным СРБ у пациентов с ОКС, но эта ассоциация не была обнаружена у пациентов со стабильной ИБС. Авторы резюмировали, что высокий сывороточный уровень резистина можно использовать как надежный критерий для проведения дифференциального диагноза ОКС и ИБС [48].
Schwartz D.R. et al. обнаружено, что повышенные уровни резистина в сыворотке крови ассоциированы с развитием и тяжестью СН [26]. Большие когортные исследования свидетельствует, что высокий уровень резистина независимо связан с впервые возникшей СН и что он является прогностическим фактором неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у лиц с этой патологией [32]. Относительно недавно врачами из США сообщено о сильной независимой взаимосвязи более высоких концентраций резистина с ИБС и СН [49]. Однако все еще остается открытым вопрос о роли резистина в качестве этиологического фактора в развитии СН.
Мышиный резистин активируется в кардиомиоцитах крыс вследствие их растяжения, при этом его сверхэкспрессия снижает сократимость левого желудочка (ЛЖ) и способствует гипертрофии сердца у крыс [50]. Напротив, предварительное кондиционирование рекомбинантным человеческим резистином перед ишемией ухудшает восстановление сократимости во время реперфузии и стимулирует секрецию ФНО-α в изолированных сердцах крыс [51]. Кардиотоксичность, вызванная доксорубицином, усиливается у мышей Hum-Retn с 4-кратным повышением концентрации резистина по сравнению с мышами, у которых отсутствует человеческий резистин [52]. Более того, одно из клинических исследований показало, что повышенные уровни резистина связаны со снижением фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) у женщин, получавших антрациклинсодержащую химиотерапию при раке груди [52].
Ghanem S. et al. включили в исследование «случай–контроль» 150 участников. В соответствии с данными эхокардиографии (ЭхоКГ) пациенты были разделены на две подгруппы: группа 1а – 46 пациентов с СД 2-го типа и ЭхоКГ-признаками систолической дисфункции; группа 1б – 54 больных СД 2-го типа с нормальными ЭхоКГ-данными. В группу 2 (контроль) вошли 50 практически здоровых добровольцев. Всем участникам выполнялись стандартные лабораторные исследования, такие как общий анализ крови, лабораторные тесты функций печени и почек, оценка липидного спектра, уровней сывороточного ИЛ-6, пронатрийуретического N-концевого пептида В-типа (NT-proBNP) и резистина. Было отмечено значительное повышение концентраций резистина, NT-proBNP и ИЛ-6 у пациентов группы 1а по сравнению с группой 1b и контрольной группой здоровых людей. ЭхоКГ-параметры характеризовались значительным увеличением индекса массы миокарда ЛЖ, толщины задней стенки ЛЖ и толщины межжелудочковой перегородки в группе 1а по сравнению с группой 1b и контролем. Повышенный индекс массы миокарда ЛЖ был связан с более высокими уровнями ИЛ-6, NT-proBNP и резистина [53].
В 2021 г. польскими врачами проведена работа, целью которой стал анализ взаимосвязи концентраций адипонектина, лептина и резистина в плазме крови с показателями ЭхоКГ. В представленном исследовании приняли участие 167 пациентов европеоидной расы (133 мужчины и 34 женщины) с ИБС. Авторы констатировали, что адипонектин и резистин, но не лептин ассоциированы с ЭхоКГ-критериями ремоделирования и дисфункции сердца [54].
Однако, по данным исследования Farcaş D. et al., при оценке ассоциаций между концентрациями адипонектина, лептина, резистина, ФНО-α в плазме крови и показателей ремоделирования желудочков у пациентов с ИБС без ОИМ только адипонектин был связан с показателями ЭхоКГ, более того, эта связь потеряла значимость, когда в анализ были включены только больные без СД 2-го типа. Не было обнаружено никаких ассоциаций между резистином, ФНО-α и размерами ЛЖ по результатам ЭхоКГ [55].
Отдельный интерес представляет исследование А.З. Авсараговой с соавт., посвященное определению влияния резистина на риск возникновения сердечно-сосудистых осложнений в отдаленном периоде у больных, перенесших ОКС и операцию стентирования коронарных артерий. В рамках протокола были обследованы 120 пациентов с ОКС (средний возраст 57,7±8,9 лет). Нестабильная стенокардия наблюдалась у 68 больных, острый ИМ – у 52 (ИМ с зубцом Q – у 35,8%, без зубца Q – у 7,5%, с подъемом сегмента ST – у 31,7%, без подъема сегмента ST – у 11,7%). Возрастание уровня резистина приводило к повышению угрозы возникновения нарушений ритма сердца, аритмии и/или повторного ОКС; также увеличивался риск возникновения конечной точки – всех осложнений вместе взятых. Авторы констатировали, что повышение уровней резистина и СРБ приводит к увеличению вероятности появления нарушений ритма сердца, госпитализаций в стационар, обусловленных декомпенсацией СН, аритмиями и/ или повторным ОКС. Таким образом, согласно выводам исследования, гиперрезистинемия (уровень резистина >8,5 нг/мл) выступает фактором риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в отдаленном периоде после перенесенного ОКС, сопровождавшегося стентированием артерий [56].
РЕЗИСТИН И ДИСЛИПИДЕМИИ
Крупное популяционное исследование выявило статистически достоверную сильную прямую корреляционную связь между уровнями циркулирующего резистина и концентрациями триглицеридов в сыворотке крови [57]. В соответствии с данными Singh A. et al., уровни резистина ассоциированы с концентрациями холестерина и липопротеинов очень низкой плотности (ЛОНП), но не связаны с холестерином липопротеинов высокой плотности (ЛВП) [58]. Также было зафиксировано, что резистин обратно коррелирует с холестерином ЛНП [59].
Из исследования Costandi J. и соавт. следует, что обработка гепатоцитов человека резистином сильно стимулировала секрецию аполипопротеина В (Апо В), а также повышение содержание липидов в гепатоцитах [60]. И, напротив, удаление сывороточного резистина посредством иммунопреципитации снижает продукцию Апо В клетками печени [60]. Механизмы, с помощью которых резистин увеличивает продукцию ЛОНП гепатоцитами человека, включают стимуляцию синтеза Апо В 100 и усиление активности белка-переносчика микросомальных триглицеридов, индукцию липогенеза de novo через пути SREBP1 и SREBP2 и повышение стабильности Апо В 100 [61].
Резистин увеличивает пропротеин конвертазу субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9) в гепатоцитах человека, что, в свою очередь, подавляет рецептор ЛНП, вызывая его деградацию [62]. Резистин способствует значительному снижению уровней рецепторов ЛНП в гепатоцитах, индуцируя клеточную экспрессию PCSK9 [60]. Резистин и PCSK9 имеют структурную гомологию в богатой цистеином части в С-концевом домене; возможно, что в силу этого они образуют комплексы агрегации для нацеливания на рецептор ЛНП [60]. В китайском исследовании было продемонстрировано, что показатели резистина в плазме были значительно связаны с уровнями PCSK9 у пациентов с ИБС и нормальным индексом массы тела [63]. Таким образом, резистин стимулирует выработку печеночных ЛОНП, увеличивает липогенез печени и подавляет рецепторы ЛНП за счет увеличения PCSK9 в гепатоцитах.
РОЛЬ РЕЗИСТИНА ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ
Центральное введение резистина увеличивает активность почечных и поясничных симпатических нервов, но снижает их активность в бурой жировой ткани у грызунов [64]. Хотя центральное введение резистина не оказывает значительного влияния на кровяное давление у крыс [64], некоторые клинические исследования продемонстрировали, что уровни циркулирующего резистина связаны с АГ у людей [65]. Положительная корреляция между уровнем резистина в плазме и артериальным давлением (АД) наблюдалась у пациентов как с СД 2-го типа, так и без него [66]. Уровни резистина в плазме повышены у молодых здоровых людей с отягощенным анамнезом по эссенциальной АГ относительно молодых здоровых лиц без отягощенного анамнеза [67]. Более того, было продемонстрировано, что более высокие концентрации резистина в плазме связаны с повышенным риском развития АГ у женщин без СД 2-го типа, и это опять же свидетельствует о его влиянии на АД [68]. При всем при этом на сегодняшний день точные механизмы, с помощью которых резистин влияет на АД, остаются неясными.
В 2020 г. профессором отделения акушерства и гинекологии Вашингтонского университета Chandrasekaran S. et al. было выполнено исследование по оценке адипокинового профиля у пациенток с преэклампсией (ПЭ). В нем было выявлено, что у женщин с нормальным индексом массы тела и ожирением ПЭ была связана с более высокими концентрациями адипокинов по сравнению с женщинами с нормальным ИМТ и пациентками с ожирением без ПЭ [69]. Аналогичное исследование, проведенное Bawah A. et al. в том же году, показало, что адипонектин, лептин, висфатин и в особенности резистин являются важными лабораторными предикторами развития ПЭ [70].
Заслуживает внимания и клиническое исследование Шулькиной С.Г., проведенное на базе Пермского государственного медицинского университета. Оно было посвящено оценке гендерных особенностей уровня адипокинов и растворимых рецепторов лептина у больных АГ, ассоциированной с избыточной массой тела. Было обследовано 70 пациентов с АГ и ожирением (средний индекс массы тела 38,0±9 кг/м2, средний возраст 48,2±2,4 лет), 40 пациентов с ожирением без АГ и метаболических нарушений и 30 практически здоровых добровольцев, сопоставимых по полу и возрасту. Уровень лептина и резистина был достоверно выше, а концентрация растворимых рецепторов лептина ниже в группе пациентов с АГ и ожирением. У женщин были обнаружены более высокие концентрации лептина и резистина и более низкие уровни растворимых рецепторов лептина. Корреляционный анализ показал статистически достоверную прямую связь лептина и резистина с индексом массы тела, индексом инсулинорезистентности и концентрацией триглицеридов, уровнем диастолического АД и отрицательную связь растворимых рецепторов лептина с индексом инсулинорезистентности [71].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, имеющиеся на настоящий день данные позволяют рассматривать резистин как значимый маркер при различных патологических процессах и кардиоваскулярных заболеваниях. Резистин, по-видимому, служит связующим звеном между ожирением и инсулинорезистентности у грызунов. Кроме того исследования трансгенных мышей с «гуманизированным» резистином продемонстрировали, что резистин участвует в развитии воспаления и инсулинорезистентности у людей. Результаты многих эпидемиологических, генетических и клинических протоколов указывают на то, что человеческий резистин вовлечен в патогенез воспаления, инсулинорезистентности, атеросклероза, АГ и атерогенной дислипидемии.
Необходимы дальнейшие исследования для определения специфического рецептора резистина, что приведет в последующем к определению конкретных сигнальных путей и поможет уточнить роль данного биологического маркера при СД 2-го типа, дислипидемии и ССЗ [72].
