Идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) – хроническое, неуклонно прогрессирующее заболевание легких неизвестной этиологии [1–3]. Прогноз заболевания очень плохой: средняя выживаемость больных ИЛФ, по данным крупных эпидемиологических исследований, составляет около 3 лет, а выживаемость в течение 5 лет – около 30% [4, 5]. Наиболее частой причиной смерти больных ИЛФ становится прогрессирующая дыхательная недостаточность [6, 7].
Несмотря на относительно постепенное прогрессирование ИЛФ, течение заболевания может осложняться остро возникающими эпизодами ухудшения симптомов, которые предложено обозначать как обострение ИЛФ [8–12]. Впервые на проблему развития обострений при ИЛФ обратили внимание японские врачи [8], впоследствии это осложнение было описано в работах клиницистов из Европы и США [10, 11].
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
В 2007 г. были представлены первые согласованные критерии обострения ИЛФ [11], которые были пересмотрены международной рабочей группой в 2016 г. (табл. 1) [13]. В новом документе обострение ИЛФ определяется как острое, клинически значимое респираторное ухудшение, обычно развивающееся в сроки менее 1 мес, которое характеризуется такими новыми изменениями на высоко разрешающейся компьютерной томографии (ВРКТ), как диффузные, двусторонние изменения по типу «матового стекла» и/или консолидатов, и отсутствием других явных клинических причин ухудшения, таких как перегрузка объемом, сердечная недостаточность, тромбоэмболия легочных артерий (ТЭЛА) и др. [13].
Это более широкое определение, основанное на критериях, которые доступны для реальной клинической практики. В противоположность предыдущему определению авторы предложили подразделять обострения ИЛФ на «вызванные», т.е. имеющие причины (например, инфекции, хирургические операции или другие процедуры, лекарственную токсичность), и идиопатические, т.е. те случаи, где причину установить не удается [13].
Клиницисты, занимающиеся ведением пациентов с обострением ИЛФ, должны тщательно изучить возможные экстрапаренхиматозные (внелегочные) причины ухудшения заболевания (такие как ТЭЛА, пневмоторакс, плевральный выпот) и попытаться выявить рентгенологические (новые билатеральные инфильтраты по типу «матового стекла»/консолидации) или гистологические признаки (свидетельства острого повреждения легких на фоне картины обычной интерстициальной пневмонии), которые подтверждают диагноз обострения ИЛФ. Центральным методом в диагностической программе обострений ИЛФ служит ВРКТ грудной клетки, которая должна проводиться у всех пациентов (при условии обеспечения всех требований к безопасности процедуры).
Пересмотренное определение обострения ИЛФ является более практичным и позволяет рассматривать его как более широкую гамму острых проблем при ИЛФ. В том случае, когда речь идет об остром событии с неясной причиной и нет всех перечисленных критериев обострения, допустимо использование термина «возможное» обострение ИЛФ [13]. Например, такая ситуация возможна, когда изменения по типу матового стекла присутствуют только с одной стороны либо ВРКТ вообще отсутствует [11].
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Клинически обострение ИЛФ представляет собой быстрое ухудшение респираторных симп-томов, в частности, нарастание одышки в сроки менее 1 мес [11, 13]. К дополнительным признакам можно отнести кашель, повышение продукции мокроты, лихорадку и гриппоподобные симптомы [10, 12, 14, 15]. Так как у многих пациентов при поступлении присутствует тяжелая гипоксемия, нередко требуется их госпитализация в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) для проведения респираторной поддержки [11]. Для обострения ИЛФ характерно наличие PaО2/FiO2 <225 мм рт.ст. или снижение PaO2 ≥10 мм рт.ст. [11].
Достоверный диагноз обострения ИЛФ по-прежнему остается сложной клинической проблемой. Для его подтверждения необходимо провести достаточно большой объем диагностических исследований и исключить многие состояния, такие как инфаркт миокарда, ТЭЛА, перегрузка объемом и др.
Необходимым исследованием при обострении ИЛФ является ВРКТ. К наиболее важным находкам ВРКТ относятся новые двусторонние альвеолярные изменения по типу матового стекла и, возможно, консолидаты [16–19]. Эти изменения могут располагаться периферически, мультифокально и диффузно; два последних паттерна ассоциированы с гистологическими изменениями в виде диффузного альвеолярного повреждения (ДАП) [20, 21]. В нескольких исследованиях было показано, что степень вовлечения легочной паренхимы, по данным ВРКТ, связано с клиническими исходами обострения ИЛФ [17–19]. Распределение свежих паренхиматозных затемнений может иметь прогностическое значение: в исследовании М. Akira et al. летальность больных с диффузными паренхиматозными затемнениями составила 100%, мультифокальными затемнениями – 50%, периферическими затемнениями – 17% [16].
Если даже у пациента нет ВРКТ, выполненной до обострения, наличие в период ухудшения заболевания на ВРКТ таких изменений, как двусторонние поля «матового стекла» и/или консолидаты на фоне паттерна обычной интерстициальной пневмонии (ОИП), вполне достаточно для подтверждения диагноза обострения ИЛФ [13]. Термин «возможное» обострение ИЛФ должен использоваться только при односторонних изменениях по типу «матового стекла» [11].
Гистологически чаще всего при обострении ИЛФ присутствуют изменения в виде ДАП [9, 20–22], в то же время альтернативными находками могут быть организующаяся пневмония, альвеолярные геморрагии и неспецифические воспалительные изменения [11, 23, 24]. На ранних этапах острое повреждение легких характеризуется интерстициальным отеком и формированием гиалиновых мембран [13]. Также в биоптатах легочной ткани при обострении ИЛФ могут обнаруживаться гиперплазия альвеолоцитов II типа и миофибробластические фокусы [10].
У пациентов с обострением ИЛФ обычно выявляют увеличенные концентрации маркеров системного воспаления, такие как повышенные уровни лейкоцитов периферической крови, СОЭ, С-реактивного белка (СРБ) и лактатдегидрогеназы (ЛДГ) [12, 15, 24]. К другим биомаркерам, уровень которых значительно повышается во время обострения ИЛФ, относятся маркеры Krebs von den Lungen-6 (KL-6) и протеин сурфактанта D [25]. Высокие концентрации KL-6 в стабильный период ИЛФ могут быть предиктором развития обострений как ИЛФ, так и комбинации легочного фиброза и эмфиземы (КЛФЕ) [26, 27].
Какое значение имеет фибробронхоскопия (ФБС) среди методов диагностики по поводу обострения ИЛФ? В ряде центров во время обострения ФБС выполняется на рутинной основе с целью проведения бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) и исключения возможных инфекционных причин обострения. Однако доказательная база, подтверждающая способность этого метода улучшать исходы обострений при крайне тяжелом состоянии пациентов ИЛФ, практически отсутствует. В недавнем исследовании, проанализировавшем 119 процедур ФБС у 106 больных ИЛФ с картиной острой дыхательной недостаточности, было установлено, что причины ухудшения были найдены лишь в 16 из 119 случаев (13%) [28]. Более того, летальность была практически одинаковой среди пациентов, которым проводили или не проводили ФБС [28]. Таким образом, в настоящее время нет оснований для обязательного проведения этого метода во время обострения ИЛФ.
Несмотря на то что БАЛ не относится к стандартным диагностическим процедурами во время обострения ИЛФ, в нескольких исследованиях было показано, что для этого состояния характерен нейтрофильный профиль БАЛ [14, 21]. Более редкими находками в БАЛ при обострении ИЛФ могут быть повышенное число лимфоцитов [24, 29] и реактивная гиперплазия альвеолоцитов II типа [29]. Таким образом, БАЛ все еще является предметом исследований в плане изучения патогенеза обострений ИЛФ и обнаружения возможных прогностических факторов.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Обострение ИЛФ может возникнуть на любой стадии заболевания и иногда выступает первым проявлением заболевания [11, 14, 21]. Точная частота обострений ИЛФ неизвестна и, безусловно, зависит от используемых определений обострения и градации тяжести заболевания [13, 30]. Значение определений на статистику обострений было изучено в пост-hoc-анализе исследования STEP-IPF, где заболеваемость «подтвержденным» обострением ИЛФ составила 40 пациентов на 1000 пациентов в год, а совокупная заболеваемость «подтвержденным» и «возможным» обострением – 200 пациентов на 1000 пациентов в год [31].
В метаанализе 6 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) средняя заболеваемость обострениями ИЛФ составила 41 на 1000 пациентов в год [32]. В исследованиях INPULSIS I и II годичная заболеваемость обострением ИЛФ в группе плацебо составила 7,6% [33].
По сравнению с РКИ, в ретроспективных исследованиях заболеваемость обострениями ИЛФ еще выше: она достигает 19,1% у пациентов с далеко зашедшими стадиями ИЛФ [14, 15, 34, 35].
В ретроспективном анализе исследований из США и Японии заболеваемость обострениями ИЛФ составила 52 пациента на 1000 пациентов в год [35, 36].
Пациенты с ИЛФ, по сравнению с другими интерстициальными заболеваниями легких (ИЗЛ), имеют наиболее высокий риск развития обострений [37–40]. Возможно, предрасполагающим фактором к развитию таких обострений является этническая принадлежность пациентов: впервые данное состояние было описано у жителей Японии и Кореи, и большинство сообщений об обострениях ИЛФ также приходит из стран Юго-Восточной Азии [8, 15, 16, 34]. Однако в двух РКИ не удалось подтвердить различий по частоте развития обострений между жителями стран из разных регионов мира [33, 41, 42].
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ
Начало и развитие обострений ИЛФ непредсказуемы, и до настоящего времени все еще не ясно, что служит их причиной – внутренний фактор, вызывающий прогрессирование фонового заболевания, или внешний фактор (инфекция, аспирация, легочные тромбоэмболы, механический стресс), или же все вместе [12–15]. Наиболее вероятно, что факторы внешней среды и генетические предпосылки, их взаимодействия между собой приводят к развитию обострений только у определенных групп пациентов ИЛФ [11]. Проводя параллели между обострением ИЛФ и острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС), можно сказать, что легкие пациента ИЛФ более уязвимы к действию внутренних и внешних триггеров [13]. Необходимы дальнейшие исследования по выявлению причин и потенциальных биомаркеров обострений ИЛФ.
Повреждение эпителия
Во время обострения ИЛФ повреждение альвео-лярного эпителия и потеря целостности эпителиальных клеток может быть причиной повышенной продукции фибрина и ремоделирования [11, 43]. Морфологически это отражается развитием нейтрофилии БАЛ и гистопатологическими изменениями в виде ДАП [12]. Нейтрофильное воспаление регулируется альфа-дефензинами, уровень которых значительно повышен при обострении ИЛФ [44, 45]. Альфа-дефензины принадлежат к семейству антимикробных и цитотоксичных пептидов, содержащихся в нейтрофилах млекопитающих [46, 47]. В пользу гипотезы эпителиального повреждения и пролиферации во время обострения ИЛФ свидетельствуют результаты исследования экспрессии генов, при котором была выявлена повышенная экспрессия циклина А2 и альфа-дефензина вместе с распространенным апоптозом клеток легких у пациентов с обострением ИЛФ, по сравнению с пациентами со стабильным течением ИЛФ и здоровыми лицами из группы контроля [44]. Более того, уровень альфа-дефензинов в периферической крови при обострении ИЛФ был значительно повышен, что говорит о потенциальной роли этой молекулы как биомаркера обострения ИЛФ [44].
К другому потенциальному биомаркеру обострения ИЛФ можно отнести фиброциты периферической крови, уровень которых повышен при ИЛФ, и наиболее значимо при его обострении [48]. Фиброциты – клетки, позитивные по CD45 и коллагену-1, – происходят из мезенхимальных клеток-предшественников, которые могут мигрировать в область повреждения и дифференцироваться до фибробластоподобных клеток, играющих роль в заживлении раневой поверхности, регенерации ткани и развитии легочного фиброза [49, 50]. Больные ИЛФ с уровнем фиброцитов >5% от общего числа лейкоцитов имеют существенно худший прогноз, по сравнению с пациентами с уровнем фиброцитов <5% [48].
Другая теория обострения ИЛФ основана на вовлечении альтернативной, так называемой М2-активации макрофагов. М2-макрофаги имеют большое значение в опухолевой прогрессии и заживлении ран [51], а также в патогенезе различных ИЗЛ [52–54]. Было показано, что при обострении ИФЛ в жидкости БАЛ значительно повышены концентрации провоспалительных хемокинов CXCL1 и интерлейкина-8 (продуцируемых классически активированными макрофагами), а также противовоспалительных хемокинов (CCL)2, CCL17, CCL18, CCL22 и интерлейкина-1ra (продуцируемых М2-активированными макрофагами) [52]. Высокие концентрации CCL18 в БАЛ при стабильном течении ИФЛ с высокой вероятностью предсказывают развитие обострений этого заболевания в будущем [52].
Инфекция
В последние годы появляется все больше данных, говорящих о том, что инфекционные факторы, как вирусные, так и бактериальные, могут быть вовлечены в процесс развития обострений ИЛФ. У некоторых пациентов с обострением ИЛФ чувствительные методы, такие как полимеразная цепная реакция, позволяют выявить наличие вирусов [53–55]. Кроме того, недавно были выявлены значительные изменения респираторного микробиома, демонстрирующие повышенную бактериальную нагрузку в БАЛ у пациентов с обострением ИЛФ [56]. К таким изменениям относятся повышение Campylobacter sp. и Stenotrophomonas sp., а также снижение Veillonella sp. по сравнению со стабильной фазой ИЛФ [56]. Инфекционную гипотезу обострений ИЛФ поддерживает и тот факт, что обострения чаще всего развиваются в зимнее время (между декабрем и маем) [57]. Кроме того, в большинстве проведенных исследований было показано, что иммуносупрессивная терапия повышает риск развития обострений ИЛФ [31, 58].
Микроаспирация
Микроаспирация также может рассматриваться как триггер обострений ИЛФ [13]. В пост-hoc-анализе 3 плацебо-контролируемых исследований было отмечено, что ни у одного из пациентов с развитием обострения ИЛФ не проводилась антирефлюксная терапия [59]. Более того, в период обострений заболевания уровни пепсина в БАЛ значительно выше по сравнению со стабильной фазой, что может быть свидетельством роли микроаспирации в этиологии обострений ИЛФ [60].
Хирургические вмешательства
Хирургическая биопсия легких и другие оперативные вмешательства являются другим важным фактором риска обострений ИЛФ. В среднем частота развития обострений ИЛФ после хирургической биопсии легких составляет около 2,5% [37–40], в то же время после резекции легких по поводу рака у больных с сопутствующим ИЛФ частота развития обострений ИЛФ значительно выше – от 3 до 32% [61–63]. Низкие показатели форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) и диффузионной способности легких (ДСЛ) являются дополнительными триггерами обострений у пациентов, подвергающимся хирургическим процедурам [40, 64].
Кроме хирургических вмешательств на легких, факторами риска обострений ИЛФ могут быть и большие нелегочные операции. Так, по данным исследования, проведенного в Южной Корее, риск развития обострений после нелегочных хирургических операций составлял 3,3% [65, 66]. Обострения были также описаны и после проведения БАЛ [67, 68]. Кроме того, уже появились единичные сообщения, описывающие развитие обострений ИЛФ даже после трансбронхиальной криобиопсии легких [69, 70].
ФАКТОРЫ РИСКА
Тяжелые или далеко зашедшие формы ИЛФ – значимые факторы риска развития обострений ИЛФ. В связи с этим низкие значения ФЖЕЛ являются наиболее стабильным фактором риска обострений ИЛФ [15, 25, 31, 34]. К другим известным предпосылкам относятся недавнее снижение ФЖЕЛ [34, 36], низкие значения ДСЛ [31], дистанции в 6-минутной тесте с ходьбой [31], уменьшение уровня оксигенации [31,36], выраженная одышка [3,34], наличие в анамнезе обострений ИЛФ [35].
В 2007 г. М. Selman et al. предложили подразделять течение ИЛФ на быстрое и медленное прогрессирование в зависимости от длительности симптомов до момента постановки клинического диагноза [71]. И, хотя данное исследование не было посвящено обострениям ИЛФ, можно провести некоторые параллели между быстрым прогрессированием и обострениями: например, при быстром развитии заболевания скорость миграции фибробластов оказалась существенно выше [71].
Достаточно убедительно показана зависимость между недавним снижением ФЖЕЛ и повышенным риском развития обострений ИЛФ [34, 36], поэтому больший интерес представляет изучение вариабельности этого показателя. Ежедневная оценка спирометрии в домашних условиях рассматривается как многообещающий метод для мониторинга клинического течения ИЛФ и раннего выявления его обострений [72].
К дополнительным факторам риска обострений ИЛФ относятся легочная гипертензия [73], ишемическая болезнь сердца [31], высокий индекс массы тела [34], экспозиция к высоким уровням озона и диоксида азота атмосферы [35]. В некоторых исследованиях повышенная предрасположенность к обострениям ИЛФ была отмечена у бывших курильщиков [74], но эти данные не подтвердились в других исследованиях [15, 75].
В ретроспективном исследовании, посвященном пациентам с ИЛФ и раком легкого, было выявлено, что при проведении химиотерапии у 22% пациентов развиваются обострения ИЛФ [76]. По данным этой работы, наиболее безопасной опцией химиотерапии оказалась схема «тегафур–гимерацил–отерацил калия (S-1)» и этопозид. Более того, описан клинический случай развития обострения ИЛФ у пациента с раком легкого и субклиническим течением ИЛФ после гипофракционированной стереотаксической радиотерапии [77].
ПРОГНОЗ
Обострение ИЛФ – жизнеугрожающее событие с достаточно высокими показателями летальности. Предполагается, что на обострения ИЛФ приходится от 35 до 46% всех причин смерти от этого заболевания [34, 78, 79]. По данным большинства исследований, внутригоспитальная летальность при обострении ИЛФ составляет более 50% [14, 15, 17, 18, 78], а средняя выживаемость больных после обострения ИЛФ колеблется от 1 до 4 мес [15, 57, 75]. Летальность пациентов ИЛФ через 1 мес после начала обострения достигает 37–53% [35, 80], а через 3 мес – 64–74% [17, 80]. Добавим, что смертность также высока и при обострении других ИЗЛ – 34–83% [82, 83], причем при обострении гиперчувствительного пневмонита она достигает 75–100% [84, 85].
Неблагоприятными прогностическими факторами при обострении ИЛФ выступают исходно низкие функциональные показатели (ФЖЕЛ и ДСЛ), а также показатели газообмена [15, 34, 57]. Более высокий индекс фиброза по данным ВРКТ также относится к таким факторам [17–19].
С другой стороны, доля лимфоцитов в жидкости БАЛ >15% предполагает более благоприятный исход при обострении ИЛФ [29]. Некоторые биомаркеры периферической крови также позволяют предсказать прогноз при обострении ИЛФ: это ЛДГ [17, 57], СРБ [15], KL-6 [17], циркулирующие фиброциты [48] и анти-HSP70 аутоантитела [85]. Относительно недавно Т. Kishaba et al. предложили классификацию тяжести обострения ИЛФ, куда включили некоторые из этих прогностических факторов [17].
Помимо высокой угрозы смерти и снижения качества жизни, обострения ИЛФ сопряжены с существенными экономическими расходами [86, 87], так как многие пациенты очень длительное время находятся в стационарах, в том числе в ОРИТ, и потребляют значительные ресурсы здравоохранения. По данным Spanish National Health System, средняя стоимость одного обострения ИЛФ составила 11 666 евро [86]. В другом исследовании, проведенном в США, был получен похожий результат – 14,731 долл. [87]. Все эти данные демонстрируют высокое персональное и социальное значение обострений ИЛФ и потребность в дополнительных исследованиях по изучению методов их профилактики и лечения.
ЛЕЧЕНИЕ
В настоящее время приходится констатировать, что у нас нет методов терапии обострений ИЛФ с эффективностью, доказанной в РКИ. В реальной клинической практике пациентам с обострением ИЛФ чаще всего назначают высокие дозы глюкокортикостероидов (ГКС) и антибиотики [11, 13, 15, 83]. В международных руководствах, посвященных ИЛФ, даются лишь так называемые слабые рекомендации по использованию ГКС во время обострений ИЛФ: вся доказательная база такого лечения основана на отдельных клинических случаях, а летальность пациентов при его использовании очень высока [1, 12].
В тех же руководствах говорится о том, что при обострении ИЛФ наибольшее значение имеет поддерживающая терапия, которая включает обес-печение кислородотерапии при развитии гипоксемии, а также паллиативной помощи [1, 12]. В отношении механической вентиляции легких при обострении ИЛФ существуют различные точки зрения [1, 12, 13]. С учетом того что летальность больных ИЛФ, получающих механическую вентиляцию, превышает 90%, в международных руководствах даются слабые рекомендации против использования механической вентиляции во время обострений ИЛФ [1]. Авторы подчеркивают, что такое решение должно приниматься на индивидуальной основе с участием врача, пациента и его семьи в соответствии с индивидуальными основами поддерживающей терапии [1].
У ряда пациентов механическая вентиляция легких или даже экстракорпоральная мембранная оксигенация (ЭКМО) могут быть использованы как «мостики» к трансплантации [1, 88]. В недавно опубликованном ретроспективном когортном исследовании было установлено, что летальность пациентов ИЛФ, получающих респираторную поддержку, постепенно снижается и сегодня в среднем составляет около 50% [89].
К настоящему времени опубликовано несколько небольших исследований, посвященных медикаментозной терапии обострений ИЛФ. Так, в нерандомизированных исследованиях было показано, что при обострении ИЛФ комбинация ГКС с такролимусом [75] или циклоспорином [90–92] более эффективна по сравнению с монотерапией ГКС. К другим вмешательствам, которые продемонстрировали положительный эффект при обострении ИЛФ, можно отнести терапию ритуксимабом, внутривенным иммуноглобулином и плазмаферезом [93], гемоперфузию через колонку с полимиксином B [94–96] и терапию внутривенным тромбомодулином [97–100]. Однако все перечисленные исследования были открытыми, наблюдательными, использовали либо исторический контроль, либо контроль в виде отсутствия всякой терапии. Кроме того, из этих исследований исключались наиболее тяжелые пациенты [13].
В одном РКИ была изучена схема назначения антибиотиков при обострении ИЛФ в соответствие с концентрацией прокальцитонина крови, однако не было получено различий между группами сравнения (контроль прокальцитонина или эмпирическая терапия) по таким исходам, как потребность в механической вентиляции или смертность [101].
В нескольких открытых исследованиях также изучались эффекты комбинированной терапии ГКС и иммунносупрессантов, например, таких как циклофосфамид, однако эффективность подобной терапии также невысока [19, 102].
В ряде исследований, посвященных терапевтическим подходам при обострении ИЛФ, необходимо упомянуть то, которое было посвящено лечению этого состояния без применения стероидов: при развитии обострения ИЛФ предшествующая иммуносупрессивная терапия немедленно прекращалась, и все пациенты получали только антибиотики широкого спектра и поддерживающее лечение [103]. Средняя выживаемость пациентов с обострением ИЛФ в этом исследовании составила 1,73 мес, или около 50%. Интересно, что достоверно лучшая выживаемость после развития обострения ИЛФ была отмечена у тех пациентов, которые до его развития совсем не получали иммуносупрессивной терапии. Одногодичная выживаемость среди больных, никогда не леченных иммуносупрессорами, составила 65%, а среди пациентов, ранее получавших такую терапию, только 17%. К сожалению, в данном исследовании не была изучена эффективность высоких доз ГКС в период обострения. Приведенные результаты подчеркивают отсутствие доказательной базы терапии обострений ИЛФ и необходимость дальнейших исследований в этой области.
ПРОФИЛАКТИКА
В анализе трех крупных РКИ было продемонстрировано, что антирефлюксная терапия (в основном ингибиторы протонной помпы) способна уменьшить число обострений ИЛФ, т.е. обладает протективным эффектом [59].
Определенным протективным эффектом обладают и антифибротические препараты, хотя по-прежнему нет точных данных, следует ли прекращать или продолжать терапию нинтеданибом или пирфенидоном во время обострения ИЛФ. В исследовании II фазы у больных ИЛФ, принимавших пирфенидон, было отмечено значительно меньше обострений по сравнению с пациентами из группы плацебо [104]. В крупных РКИ III фазы ASCEND и CAPACITY, посвященных изучению эффективности пирфенидона при ИЛФ, обострения заболевания не служили конечной точкой [105, 106], однако проведенный позже объединенный анализ этих исследований показал, что больные, получавшие пирфенидон, имели достоверно меньший риск госпитализаций, связанных с респираторными событиями [107]. Также стоит добавить, что использование пирфенидона до хирургических операций позволяет снизить число постоперационных обострений ИЛФ [108].
В отличие от исследований с пирфенидоном, в исследованиях эффективности нинтеданиба обострения ИЛФ анализировались как ключевая конечная точка. В исследовании TOMORROW в группе нинтеданиба было отмечено увеличение времени до первого обострения [109]. Кроме этого, в одном из репликативных исследований INPULSIS терапия нинтеданибом также привела к значительному снижению числа обострений ИЛФ по сравнению с плацебо (отношение рисков (ОР) 0,38; 95% доверительный интервал [ДИ]: 0,19–0,77; p=0,005) [33]. Объединенный анализ исследований INPULSIS продемонстрировал, что при лечении нинтеданибом наблюдалось снижение на 68% риска подтвержденных/подозреваемых обострений ИЛФ, установленных в результате централизованной экспертной оценки данных наблюдения. Таким образом, был подтвержден протективный эффект антифибротической терапии [42].
В другом анализе исследований INPULSIS частота обострений ИЛФ, диагностированных исследователями, составила 5,3 и 8,2 случая на 100 пациенто-лет в группах нинтеданиба и плацебо соответственно (ОР 0,65; 95% ДИ: 0,40–1,04; p=0,07) [110]. Частота подтвержденных/подозреваемых обострений ИЛФ, установленных экспертами, составила 2,2 и 5,8 случая на 100 пациенто-лет в группах нинтеданиба и плацебо соответственно (ОР 0,37; 95% ДИ: 0,19–0,72; p=0,003). В этом же анализе было установлено уменьшение смертности у пациентов, которые принимали нинтеданиб, после перенесенного обострения или предполагаемого обострения в сравнении с пациентами из группы плацебо [110]. Вдобавок к этому объединенный анализ исследований TOMORROW и INPULSIS продемонстрировал снижение обострений ИЛФ на фоне терапии нинтеданибом на 47% (95% ДИ: 0,34–0,83; p=0,0047) [33, 109].
Кроме потенциально эффективной терапии, известны также терапевтические подходы, которые не обладают никаким протективным эффектом при ИЛФ. К ним относятся монотерапия N-ацетилцистеином [111], силденафил [112], бозентан [113], интерферон гамма 1b [114], варфарин [115], амбризентан [116], иматиниб [117]. А вот комбинированная «тройная» терапия (преднизолон, азатиоприн и N-ацетилцистеин) может даже увеличить риск развития обострений ИЛФ [118].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Обострение ИЛФ – серьезное событие с очень высоким риском летального исхода. Ранняя диагностика обострений и выявление пациентов ИЛФ с высоким риском развития обострений являются важной медицинской задачей. Необходимо изучение потенциальных методов терапии обострений ИЛФ в РКИ. Современное пересмотренное определение обострения ИЛФ, вероятно, позволит упростить подходы к диагностике этого события и проводить хорошо спланированные клинические исследования в области ИЛФ [13].
Необходимо отметить, что в будущем требуется поиск более совершенного определения обострения ИЛФ. Возможно, легко получаемые биомаркеры (например, из периферической крови) служат тем потенциальным инструментом, который поможет диагностировать развитие обострение ИЛФ до того, как появятся клинические признаки и изменения на ВРКТ. Вероятно и то, что проведение ежедневной домашней спирометрии является тем потенциальным методом, который позволит изучать клиническое течение ИЛФ и также выявлять развитие обострений на более ранних этапах [72]. Таким образом, необходимо планирование будущих исследований по изучению возможностей ежедневной домашней спирометрии у больных ИЛФ в реальной практике.
