Мелатонин – гормон эпифиза, основным свойством которого принято считать регуляцию цикла «сон–бодрствование». Информация о световом состоянии поступает на сетчатку глаза, далее по ретиногипоталамическому тракту к супрахиазматическим ядрам гипоталамуса. С наступлением темноты от эфферентов супрахиазматических ядер идет сигнал к эпифизу. Начинается биосинтез мелатонина. Для этого процесса необходим триптофан [1]. Триптофан превращается в серотонин, а затем, благодаря ферментам серотонин-N-ацетилтрансферазе и гидроксииндол-O-метилтрансферазе, образуется мелатонин. Синтез нейрогормона стимулируется связыванием норадреналина с β1-адренорецепторами, активацией аденилатациклазы, накоплением цАМФ и синтезом серотонин-N-ацетилтрансферазы, запускающей каскад биохимических реакций. Высказывается мнение, что в связи со сложным циклом регуляции биосинтез мелатонина нарушается при многих патологических процессах [1].
Мелатониновые рецепторы широко распространены в организме человека: клетках сетчатки, головного мозга, супрахиазматических ядрах гипоталамуса, яичниках, мозговых и периферических артериях, почках, поджелудочной железе, иммунных клетках [2]. Различают МТ1- и МТ2- мелатониновые рецепторы. Они локализованы как на мембране, так и в ядре клеток. Это позволяет липофильному мелатонину влиять на множество функций [3].
Применение препаратов мелатонина в клинической практике
В современной медицине мелатонин широко применяется для коррекции нарушений биоритмов, синдрома хронической усталости и инсомнии, снижения утомляемости, терапии депрессивного синдрома, смягчения симптомов явления десинхроноза, также известного как джетлаг (от англ. jet – реактивный самолет и lag – запаздывание). Джетлаг – это нарушение циркадных ритмов у человека, вызванное быстрой сменой часовых поясов при авиаперелетах. Это состояние проявляется головной болью, повышенной утомляемостью, бессонницей, нарушением пищеварения, раздражительностью. Мелатонин способствует адаптации человека к смене дня и ночи посредством регуляции циркадных ритмов.
Мелатонин обладает широким спектром фармакологических эффектов: седативным, анксиолитическим, антиоксидантным, гемостатическим, иммуностимулирующим, нейропротекторным и онкостатическим. Кроме того, он влияет на деятельность эндокринной системы, регулирует артериальное давление, замедляет процессы старения [3, 4].
Токсичность мелатонина
Важным вопросом на сегодняшний день остается безопасная дозировка мелатонина, позволяющая получить желаемый терапевтический эффект без ущерба для здоровья. Мелатонин как гормон – высокоактивное вещество, тем не менее он считается нетоксичным даже в очень высоких дозах (исчисляемых граммами). Его можно справедливо назвать наименее опасным лекарственным веществом, поскольку его метаболит имеет эндогенное происхождение [5]. B. Claustrat и J. Leston высказывают мнение о том, что разница между физиологическими дозами и терапевтическими дозами мелатонина не совсем ясна. При его пероральном приеме в супрафизологических дозах не возникает толератности к нейрогормону, а также не уменьшается число рецепторов (МТ1, МТ2) после отмены [4]. Однако существует предположение о том, что широкое распространение рецепторов нейрогормона и избыточное влияние на них фармакологических доз мелатонина способны оказывать не только положительное воздействие, но и приводить к ускорению течения болезни, появлению более тяжелых симптомов и изменять ее исход [4].
Дальнейшие исследования должны быть направлены не только на поиск нового терапевтического эффекта, но и на правильное определение дозы, оказывающей ожидаемый результат. Проведение новых испытаний позволит раскрыть клинический потенциал мелатонина и найти решение многим актуальным клиническим задачам.
Новые направления и результаты исследований мелатонина
Мелатонин не является гормоном исключительно эпифизарного происхождения, он также синтезируется энтерохроматофинными клетками желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), клетками яичников, сетчатки и некоторыми другими. О.Н. Родионова и соавт. изучали уровни мелатонина и серотонина (как предшественника мелатонина) у пациентов с функциональной диспепсией и синдромом раздраженного кишечника [6]. Оказалось, что уровни этих гормонов у больных исследуемой группы был снижен по сравнению с контрольной группой здоровых лиц. Данные результаты позволяют сделать вывод, что нарушения нейрогуморальной системы, в частности звена обмена мелатонина, могут играть определенную роль в патогенезе функциональных заболеваний ЖКТ, а также служить специфическими маркерами для их диагностики.
S.A. Hussain и соавт. исследовали влияние мелатонина и цинка на уровень глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с плохим ответом на терапию метформином [7]. Согласно полученным результатам, после введения мелатонина и цинка в комбинации с метформином ослабляется постпрандиальная гипергликемия и снижается уровень гликозилированного гемоглобина. Авторы предполагают, что действие обусловлено регулирующим действием мелатонина на β-клетки поджелудочной железы: в утренние часы активность β-клеток выше, чем вечером, при одинаковом уровне поступающей глюкозы. Другой механизм связывают со способностью мелатонина повышать чувствительность клеток к глюкозе посредством регуляции синтеза ее трансмембранных переносчиков GLUT-4. Таким образом, применение мелатонина может способствовать оптимизации терапии сахарного диабета 2 типа.
Согласно новейшим данным, мелатонин оказывает существенное влияние на физиологию почек, которое реализуется благодаря клеточным и системным регуляторным механизмам [8]. Клеточные механизмы основаны на наличии у клеток почечной ткани специализированных рецепторов к эпифизарному гормону. Кроме того, в паренхиме почечной ткани обнаружены вещества, участвующие в синтезе мелатонина. Как эндогенный антиоксидант мелатонин играет ведущую роль в нефропротекции, предупреждая и снижая проявления нефропатии. В основе системного влияния лежит хронобиологическая активность. Кроме того, имеются данные о том, что мелатонин увеличивает скорость клубочковой фильтрации и экскрецию электролитов. Влияние на водно-солевой баланс связано с взаимодействием мелатонина и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).
Система контроля уровня мелатонина в крови включает функционирование отрицательной обратной связи. Нарушение выведения метаболита 6-сульфатоксимелатонина почками и повышение содержания мелатонина в крови приводит к снижению синтеза нейрогормона в эпифизе [8]. Это подтверждает существование в организме своеобразного эпифизарно-ренинового функционального тандема. В связи с этим применение мелатонина может оказаться перспективным в лечении нефропатий.
Наличие у мелатонина антиоксидантных свойств послужило предпосылкой для исследования эффектов препаратов этого гормона при нейродегенеративных заболеваниях, у которых неотъемлемыми компонентами патогенеза служат нарушения обменных процессов в митохондриях, оксидативный стресс и преждевременный апоптоз [9, 10].
Нейропротекторные свойства мелатонина продемонстрированы при терапии болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона (БП). По мнению B. Vincent, существует зависимость развития болезни Альцгеймера от уровня мелатонина [11]. Уровень мелатонина в спинномозговой жидкости был ниже у пациентов с этим заболеванием по сравнению с пациентами контрольной группы того же возраста. С прогрессированием болезни Альцгеймера уровень мелатонина снижался. Это позволяет предположить, что утрата мелатонина способствует развитию заболевания. В связи с этим напомним, что болезнь Альцгеймера является мультифакторным заболеванием: основным звеном в цепочке его патогенеза выступает пептид Aβ-амилоид, стимулирующий оксидативный стресс, клеточную гибель и воспаление. Мелатонин оказывает таргетное действие по отношению к Aβ-пептиду, нарушая его секрецию путем протеолитического каскада. Так реализуется нейропротекторное действие этого гормона.
Использование препаратов мелатонина для лечения болезни Паркинсона в настоящее время наиболее успешно на ранних стадиях заболевания; это касается и применения их в качестве профилактического средства. Следует отметить, что экзогенный мелатонин не способен изменить стойкие нарушения ввиду снижения числа МТ2-рецепторов, компенсаторным увеличением МТ1-рецепторов в гиппокампе. Будущее развитие терапии болезни Паркинсона может быть связано с поисками сильных биодоступных агонистов мелатониновых рецепторов [11].
Мелатонин действует как ловушка для классических нейротоксинов – 6-гидроксидофамина, ротенона, 1-метил-4-фенилпиридина, предотвращая гибель дофаминергических нейронов и угнетение функции транспортера дофамина при БП. Мелатонин связывает свободные радикалы и снижает их уровень в клетке, реализуя антиоксидантный эффект. Основой применения мелатонина для лечения БП является обнаруженное при данном заболевании нарушение секреции мелатонина в ночное время. Расстройство циркадных ритмов при БП может быть связано, кроме того, со снижением экспрессии мелатониновых рецепторов в черной субстанции и миндалине [10]. В настоящее время накоплены убедительные данные о том, что мелатонин обладает нейропротективными свойствами при БП за счет модуляции оксидативного стресса и апоптоза [12]. Также доказано, что он ингибирует α-синуклеин-индуцированную цитотоксичность и препятствует олигомеризации и образованию агрегатов синуклеина в нейронах – ключевом патологическом процессе при этом заболевании [12].
И.В. Литвиненко и соавт. провели исследование по изучению применения мелатонина и клоназепама при расстройствах сна у пациентов с неосложненной деменцией БП [12]. В нем изучали группу пожилых больных, получавших предшествующую дофаминергическую терапию с мелатонином (по 3 мг за 30 мин до сна в течение 6 нед), а также группу пациентов, применявших клоназепам (по 2 мг на ночь с постепенной титрацией дозы в течение 4 нед, начиная с 0,5 мг). Пациенты второй группы отмечали выраженные улучшения качества сна в виде снижения времени, необходимого для засыпания, увеличения продолжительности сна и снижения числа пробуждений, однако имели жалобы на развивающуюся в результате терапии повышенную дневную сонливость, снижение концентрации внимания. Пациенты, получавшие мелатонин, отмечали сходную динамику в отношении улучшения качества сна, но без изменения состояния дневной активности. При полисомнологическом исследовании у пациентов второй группы (клоназепам) не наблюдалось восстановления фазы быстрого сна; основную долю занимал глубокий сон, а у двух пациентов были отмечены периоды ночного апноэ. В первой группе (мелатонин) произошло восстановление структуры сна, ставшей близкой по своим характеристикам к норме: увеличилась доля быстрого и глубокого сна. Изменения по шкале качества сна при БП PDSS (Parkinson's disease sleep scale) представлены в таблице.
Таким образом, в этом исследовании мелатонин показал более высокие результаты, чем клоназепам, в плане коррекции нарушений сна у пациентов с БП.
Клинический опыт применения экзогенного мелатонина для лечения нарушения сна у больных БП также показывает его высокую эффективность. Это позволяет предполагать целесообразность приема мелатонина уже на ранних стадиях лечения БП.
Исследования Y.L. Liu и соавт. свидетельствуют об анальгетическом и модулирующем боль действиях мелатонина [13]. MT1- и MT2-рецепторы имеются в структурах, отвечающих за проведение и анализ болевого импульса на уровне спинного мозга и коры больших полушарий. Помимо этого, опиоидная система тесно связана с мелатонином. Мелатонин и β-эндорфин синтезируются из общего предшественника – проопиомеланокортина [14]. Мелатонин усиливает секрецию β-эндорфина, что способствует снижению боли через его рецепторы вместо прямого связывания [13]. Таким образом, мелатонин усиливает активность собственной антиноцицептивной системы организма. Использование мелатонина в комбинации с традиционными анальгетиками позволит снизить дозировку последних и уменьшить выраженность их побочных эффектов, что особенно актуально в терапии хронического болевого синдрома.
Применение мелатонина возможно и в борьбе с лекарственной зависимостью. Высказываются гипотезы о том, что мелатонин способен влиять на модуляцию локомоторной сенситизации или поведения, связанного с поиском вещества, вызвавшего зависимость. Этот эффект реализуется через рецепторы мелатонина подтипа МТ1 [15], которые располагаются в зонах, участвующих в формировании зависимости: префронтальной извилине, гиппокампе, прилежащем ядре полосатого тела, миндалевидном теле. По другим предположениям, MT2-рецепторы связаны с модуляцией гиппокампально-зависимой длительной потенциацией, влияющей на гиппокампальную синапсическую пластичность и, как следствие, формирование памяти [15]. Другой положительный эффект применения мелатонина в лечении лекарственной зависимости – коррекция нарушений суточного ритма, возникающих при абстинентном синдроме [15].
Исследуется потенциал мелатонина в качестве противосудорожного средства. В ранних экспериментальных работах было показано, что его введение вызывает повышение уровня ГАМК в головном мозге [16], модуляцию активности ГАМК-барбитурат-бензодиазепинового рецепторного комплекса [17] и нарушение проницаемости мембран нейронов вследствие изменения активности Na+K+-АТФазы [18]. Данные механизмы могут обусловливать противосудорожный потенциал мелатонина. В действительности пинеалэктомия у экспериментальных животных сопровождалась развитием тонико-клонических судорог, а введение мелатонина приводило к их купированию [19]. Прием мелатонина у детей с эпилепсией способствовал уменьшению частоты приступов судорог и миоклонусов [20]. Согласно наблюдениям A. Molina-Carballo и соавт. [20], у детей приступ судорог, независимо от этиологии (фебрильные, эпилептические), сопровождается значимым повышением концентрации мелатонина в крови, более выраженным в ночное время (75,64±45,91 и 90,69±51,85 пг/мл соответственно у детей с судорогами в дневное и ночное время). Нормализация концентрации мелатонина происходит спустя 1 ч после приступа (соответственно 26,33±10,15 и 27,78±7,82 пг/мл), сохраняясь на постоянном уровне в течение 24 ч, после чего восстанавливается циркадный ритм колебаний мелатонина. Авторы исследования связывают рост уровня мелатонина во время приступа судорог у детей с чрезмерной нейрональной гипервозбудимостью и/или судорожной активностью и рассматривают данный феномен как возможный защитный противосудорожный механизм.
Эпифизарная недостаточность и дезорганизации функции эпифиза (например, у людей, занятых работой в ночное время, авиационных служащих) ассоциируется с риском возникновения злокачественных опухолей. R. Dauchy и соавт. провели экспериментальное исследование эффективности тамоксифена в терапии гормон-чувствительного рака молочной железы у крыс, содержавшихся в условиях с поддержанием нормальных биоритмов и нарушенных биоритмов, а также при коррекции нарушенных биоритмов мелатонином [21]. Авторы отметили интенсификацию метаболизма и ускоренный рост опухоли у животных с нарушенным биоритмом и более высокую резистентность к тамоксифену. При применении мелатонина с целью коррекции нарушенного циркадного ритма, как и в случае сохраненного биоритма, изменений в опухоли не наблюдалось. Согласно выводам исследователей, мелатонин блокирует механизмы роста опухолевых клеток и снижает их устойчивость к тамоксифену. Освещение в темное время суток и отсутствие мелатонина в крови снижают антиканцерогенный эффект.
Когортные исследования подтверждают важную роль нарушения биоритмов в развитии злокачественных новообразований. A.N. Viswanathan и соавт. обнаружили, что относительный риск развития рака эндометрия у женщин, работающих в ночные смены более 20 лет, на 47% выше, чем у женщин, никогда не занимавшихся ночным трудом (относительный риск, ОР=1,47; 95%; ДИ 1,03–1,14). При наличии ожирения этот риск повышается в 2 раза (ОР=2,09, 95% ДИ 1,24–3,52) [22]. E.S. Schernhammer и соавт. установили, что чем ниже уровень метаболита мелатонина в моче в ночное время, тем выше риск развития рака молочной железы у женщин в постменопаузе [23]. По данным ´E.J. Sanchez-Barcelo [24], мелатонин подавляет экспрессию ароматазы в клетках эстроген-зависимых опухолей молочной железы, способствуя замедлению роста злокачественных новообразований. Таким образом, мелатонин можно рассматривать как естественный антиканцерогенный фактор. Применение экзогенного мелатонина у людей, занятых ночным трудом, может быть целесообразным для профилактики и снижения риска развития онкологических заболеваний.
Заключение
Накопленные данные свидетельствуют о важной роли эпифиза в гуморальной регуляции функций организма. Результаты новых исследований свидетельствуют о возможности применения мелатонина не только для коррекции нарушений сна, но и для лечения ряда других заболеваний, в том числе в составе комбинированной терапии. Перспективным представляется проведение крупномасштабных исследований мелатонина в таких аспектах, как профилактика и лечение функциональных заболеваний органов ЖКТ, заболеваний почек, эндокринных расстройств (сахарный диабет), дегенеративных заболеваний нервной системы (БП, болезнь Альцгеймера), эпилепсии, нарушений когнитивных функций, депрессивных расстройств, терапии острой и хронической боли, онкологической патологии. Следует подчеркнуть необходимость углубленного изучения безопасности высоких доз мелатонина, в том числе отдаленных эффектов.
