Хроническая болезнь почек (ХБП) представляет собой серьезную проблему для практического здравоохранения всего мира [1]. В Кыргызской Республике (КР) наиболее частыми причинами развития ХБП служат гипертоническая болезнь, сахарный диабет (СД) 2 типа и гломерулонефриты. Ежегодно в стране отмечается рост заболеваемости ХБП с последующим проведением высокозатратных методов лечения – гемодиализа или трансплантации почки. В связи с этим получили распространение исследования по всесторонней оценке скорости прогрессирования ХБП, стратификации риска сердечно-сосудистых и церебральных осложнений, а также рациональной нефропротективной терапии [2, 3, 4]. В настоящее время внимание исследователей и клиницистов к проблеме ХБП продиктовано тем, что пациенты с нарушенной функцией почек входят в группу высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска вне зависимости от возраста и пола [1].
Одна из возможных причин развития кардио- нефро- и цереброваскулярных осложнений при ХБП – фибрилляция предсердий (ФП) [5].
В настоящее время под ФП понимается патологический нерегулярный сердечный ритм с хаотической генерацией возбуждения в области предсердий. ФП является одним из наиболее частых вариантов нарушения сердечного ритма, в том числе и при ХБП [5].
Артериальная гипертензия (АГ), хроническая сердечная недостаточность (ХСН), СД 2 типа и ФП выступают основными причинами развития острых нарушений мозгового кровообращения (НМК) у пациентов с ХБП [6]. Сведения о частоте встречаемости ФП в общей популяции неоднозначны. Так, ФП регистрируется у каждого треть-его пациента с ХСН [7] и у каждого четвертого с ишемическим инсультом (ИИ) [8]. По данным ряда работ, от 2,7 до 6,1 млн взрослых американцев страдают ФП. В странах Европы число больных с ФП превышает 6 млн. Среди лиц с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) каждый третий имеет ФП [8]. В 2010 г. у 33,5 млн людей в мире была зарегистрирована ФП [9]. Ожидается, что в связи с увеличением доли пожилых людей в течение последующих 25 лет эти показатели увеличатся в 2 раза [10].
Частота встречаемости ФП у лиц с ХБП составляет в пределах 7‒20% [11]. В часто цитируемом исследовании ATRIA (AnTicoagulation and Risk factors In Atrial fibrillation) было показано, что протеинурия повышает риск тромбоэмболии на 54%, а прогрессирующее снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) тесно связано с увеличением риска развития ишемического инсульта (ИИ). Кроме того, в данном исследовании отмечено, что у пациентов со СКФ менее 45 мл/мин/1,73 м2 риск развития инсульта возрастает на 39% по сравнению с лицами с нормальной СКФ [12]. Столь широкая распространенность ФП в клинической практике объясняется также присутствием значительного числа факторов сердечно-сосудистого риска при ХБП. Так, уровень диастолического артериального давления (АД), превышающий 80 мм рт.ст., достоверно связан с развитием 57% случаев смерти от мозгового инсульта (МИ) [13]. Риск повторных цереброваскулярных осложнений достигает от 8 до 20%, а наличие АГ увеличивает этот показатель практически на 40% [14]. При систолическом АД до 180 мм рт.ст. у лиц в возрасте 50–59 лет риск смерти от МИ увеличивается в 15 раз [15]. Напротив, снижение АД даже на 5 мм рт.ст. приводит к снижению риска развития инсульта на 14% и общей смертности – на 7% [16].
Предвестником возникновения ФП служит расширение полости предсердий. Считается, что дилатация предсердий является доминирующим механизмом тромбообразования, стагнации крови с активацией коагуляционных каскадов, приводящей к образованию красного тромба [17]. Как в общей популяции, так и у лиц с ХБП определенное значение в развитии ФП отводится ренин-ангиотензин-альдостероновой системе (РААС). Хроническая гиперактивация РААС, происходящая при ФП, влечет за собой не только церебральные осложнения и изменения, но также оказывает воздействие на почки. Ухудшение интраренальной гемодинамики в результате эмболии долевых, междолевых и сегментарных почечных артерий фрагментами тромбов из левого предсердия (ЛП) приводит к активации также клеточного и тканевого компонента РАСС [18]. Не менее важный механизм прогрессирования ХБП при ФП – снижение сердечного выброса и замедление скорости клубочковой фильтрации (СКФ), которые еще больше способствуют гиперактивации РААС с последующим развитием фибротических и склеротических изменений в почечной паренхиме. В последние годы большое внимание уделяется такому аритмогенному триггеру ФП, как кардиальный фиброз, который связан с уремической кардиомиопатией, неспецифическим воспалением, окислительным стрессом, анемией, протеинурией, повышением АД [19]. Из новых факторов, способствующих возникновению ФП при ХБП, выделяют уремические токсины, такие как индоксил и p-крезол сульфат, которые образуются при ферментации белков и могут увеличить окислительный стресс и воспаление и/или активировать нейрогуморальные системы, что может привести к ремоделированию предсердия, являющегося механизмом формирования суправентрикулярных аритмий [19, 20, 21]. Кроме того, увеличение размеров предсердий сопровождается ростом давления и относительной митральной регургитацией, что повышает механическую нагрузку на миокард, приводит к изменению разности потенциалов на определенных участках, усиливает нейрогормональный ответ и ускоряет процессы фиброза в сердце [18, 22].
О.М. Драпкина и соавт. (2016), обследовав 77 пациентов с ХСН, установили, что распространенность ХБП С2 градации составила около 66% [23]. Показано, что чем тяжелее поражение почек у пациентов с ХСН, тем выше уровень маркера фиброза PIIINP миокарда (р=0,047). Кроме того, в этом исследовании выявлено, что по мере увеличения стадии ХБП у пациентов отмечается увеличение размеров правого предсердия (р=0,044). У пациентов с ХБП и наличием ФП многократно увеличивается как риск развития МИ, так и кровотечений в сравнении с лицами с ФП и сохранной функцией почек [23]. Таким образом, сочетание ФП, ХСН и ХБП еще больше увеличивает риск цереброваскулярных осложнений, а именно возникновения ИИ [24]. Важно подчеркнуть, что снижение риска ССЗ, в том числе и инсульта, происходит достаточно быстро после достижения целевых уровней АД [25]. Хочется отметить, что при ФП среди всех органов-мишеней головной мозг поражается наиболее часто ‒ в 80% случаев [26,27]. Почти 80‒90% кардиоэмболических инсультов имеют полушарную локализацию в зоне васкуляризации средней мозговой артерии и ее ветвей и крайне редко возникают небольшие субкортикальные инфаркты в зоне васкуляризации глубоких пенетрирующих артерий [27, 28]. Есть данные, что у каждого четвертого пациента с ФП выявляются признаки перенесенного острого НМК [10]. По данным аналитических исследований, ежегодно в России регистрируют 400–450 тыс. инсультов, из них 25% повторные [17].
Б.Г. Искендеров и соавт. (2015) на основании анализа большого клинического материала (n=733) показали, что среди обследованных лиц, которым было запланировано аортокоронарное шунтирование (АКШ), частота незначительного и умеренного снижения почечной функции составила 42,4 и 9,5% соответственно [29]. Немаловажный интерес в данном исследовании представляет наличие в анамнезе у пациентов инфаркта миокарда, МИ, ФП, СД 2 типа, ХСН и АГ, которые достоверно чаще ассоциировались с риском развития острой дисфункции почек в подгруппе лиц с исходно сниженной СКФ [29]. Из вышеизложенного становится очевидным, что в ближайшие годы будут возрастать риски ИИ, связанные с ФП в ассоциации с ХБП.
Терапевтические подходы к антикоагулянтной терапии у лиц с патологией почек и ФП разно-образны, зависят от СКФ и ассоциированных ССЗ [1]. В международных рекомендациях прописано, что регулярный прием пероральных антикоагулянтов (ПОАК) является наиболее эффективной формой профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с ФП [6, 30]. Так, в Европейских рекомендациях по диагностике и лечению ФП ПОАК являются более предпочтительными к назначению, нежели варфарин, у пациентов с ФП и сохраненной, а также умеренно сниженной СКФ [6]. Важно отметить, что применение ПОАК у лиц с ФП и сопутствующей ХБП требует выбора корректных доз препаратов в связи с различным почечным клиренсом представителей класса антикоагулянтов и необходимостью соблюдения баланса польза/риск [31, 32, 33]. В настоящее время среди представителей ПОАК широко применяется ривароксабан, апиксабан и дабигатран [30,6]. Апиксабан и ривароксабан способны заменить и парентеральный антикоагулянт и варфарин фактически с момента верификации диагноза тромбоэмболии [6, 34]. Здесь хочется отметить, что при ХБП с высоким риском тромбоэмболических осложнений (фокально-сегментарный гломерулосклероз, мембранозная нефропатия и персистирующая массивная протеинурия) часто требуется длительное применение антикоагулянтов, тогда как длительная терапия варфарином может приводить к развитию антикоагулянт-ассоциированной нефропатии [35], повышению риска кальцификации сосудов при ХБП и утраты приверженности к терапии в результате частого мониторинга показателей коагуляционного статуса [6, 30]. Во многих контролируемых и наблюдательных исследованиях практически все современные ПОАК изучались в сравнении с варфарином [6]. Показано, что в реальной клинической практике имеется низкая приверженность к ПОАК пациентов с ФП, перенесших острые НМК [36]. Эти данные послужили толчком для проведения планомерных проспективных исследований, направленных на поиск безопасного и эффективного антикоагулянта при ФП и венозной тромбоэмболии [6]. В этом направлении на передний план выходит современный ПОАК – ривароксабан [6, 37]. Это селективный прямой ингибитор Ха-фактора, который применяют для профилактики, лечения венозных тромбоэмболий [38] и предупреждения инсульта или эмболий сосудов большого круга кровообращения у лиц с ФП [38]. Ха-фактор преобразует небольшое количество протромбина в тромбин, который затем активирует факторы V и VIII [30, 38]. Далее формируется протромбиназный комплекс, состоящий из Vа-фактора, фосфолипидов, ионов кальция и Ха-фактора [30]. Каждая молекула Ха-фактора приводит к образованию приблизительно 1000 молекул тромбина [39]. Таким образом, ривароксабан регулирует образование тромбина за счет блокирования действия фактора Ха, не оказывая на тромбин прямого действия [40]. Период полувыведения ривароксабана составляет от 5 до 9 ч [40]. Следует подчеркнуть, что у пациентов пожилого возраста концентрация ривароксабана в сыворотке крови выше, чем у лиц молодого возраста [41, 42]. У пациентов с легким и умеренным или тяжелым снижением СКФ концентрация ривароксабана в несколько раз выше, чем у здоровых добровольцев [42, 43, 44]. Примечательно, что для ривароксабана характерна высокая комплаентность пациентов. Более широкое применение ривароксабана обусловлено тем, что препарат изучался в условиях, более близких к реальной клинической практике [6]. Так, в одном из проспективных регистров приверженность к терапии ривароксабаном составляла 81,5% [45]. Ривароксабан получил одобрение FDA (Food and Drug Administration) в 2011 г. [46], а в 2012 г. было зарегистрировано новое показание для назначения ривароксабана — «профилактика МИ и системной тромбоэмболии у пациентов с ФП неклапанного происхождения» [43]. Ривароксабан прошел регистрацию в департаменте лекарственного обеспечения КР и используется в лечении венозных тромбоэмболий и ФП. Рекомендуется принимать ривароксабан вместе с пищей, так как это способствует увеличению биодоступности препарата [6, 30]. Прежде чем назначить ПОАК, следует оценить международное нормализованное отношение (МНО) [8]. Если МНО равно 2,5, то следует дождаться снижения МНО [8]. ПОАК можно назначать сразу после отмены нефракционированного гепарина (НФГ) [8, 6, 30]. По мнению отдельных исследователей, на фоне терапии ривароксабаном возможно увеличение МНО, поэтому этот показатель необходимо измерять перед приемом очередной дозы препарата, проконтролировать его значение через одни сутки после отмены ривароксабана и в первый месяц терапии ривароксабаном определять более часто, пока МНО не стабилизируется в терапевтическом диапазоне (2,0–3,0) [6, 8, 30, 43]. Специальная «почечная» доза 15 мг (одна таблетка) один раз в день (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) была изучена для ривароксабана в исследовании ROCKET AF (Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation) [47]. Примерно 50% ривароксабана метаболизируется посредством изоферментов цитохрома Р-450 (CYP3A4 и CYP2J2), около 40% выводится в неизмененном виде почками с использованием систем переносчиков Р-гликопротеина и 30% выводится с желчью [40]. Очевидно, что при совместном применении ривароксабана с ингибиторами CYP3A4 и P-гликопротеина возможно увеличение концентрации препарата в плазме, что существенно усиливает его фармакологические эффекты и значительно повышает риск возникновения массивных кровотечений и других возможных побочных эффектов [40, 43]. Примечательно, что у ривароксабана отсутствуют существенные межлекарственные взаимодействия с верапамилом, дилтиаземом и амиодароном [48]. Имеются также сведения о том, что совместное применение ривароксабана с сильными индукторами CYP3A4 и Р-гликопротеина (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и препараты зверобоя) приводят к снижению концентрации ривароксабана приблизительно на 50% и параллельному уменьшению его антикоагулянтного эффекта [44, 49]. Доказательства в пользу применения ривароксабана при ФП были получены в крупном многоцентровом двойном слепом плацебо контролируемом исследовании ROCKET AF, в котором было рандомизировано 14 264 пациента с наличием ФП в сочетании с сердечно-сосудистыми факторами риска [50]. Это исследование, которое проводилось в 1178 медицинских учреждениях, включало, помимо ФП, также пациентов с высоким риском ХБП: АГ, СД и ХСН [50]. Результаты исследования показали, что уменьшение дозы ривароксабана у больных со сниженной СКФ способствует поддержанию безопасности лечения без потери его эффективности [50]. Ривароксабан не рекомендуется для совместного назначения с нестероидными противовоспалительными препаратами, в том числе с большими дозами ацетилсалициловой кислоты (АСК) и ингибиторами агрегации тромбоцитов, поскольку механизм их действия предрасполагает к повышению риска развития серьезных кровотечений [44,49]. Хотя в некоторых исследованиях, таких как ATLAS ACS-TIMI 51 (Anti-Xa Therapy to Lower Cardiovascular Events in Addition to Standard Therapy in Subjects with Acute Coronary Syndrome-Thrombolysis In Myocardial Infarction-51), использование очень низкой дозы ривароксабана с добавлением АСК или клопидогрела приводило к снижению риска суммы случаев смерти от сердечно-сосудистых причин, инфаркта миокарда и инсульта, а также сердечно-сосудистой и общей смертности [51]. Это положительное влияние при соответствующем отборе пациентов перевешивало 3,36-кратное увеличение риска крупных кровотечений по критериям TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction), не связанных с операцией АКШ, и 2,83-кратное увеличение риска внутричерепных кровотечений [51, 52]. В другом наблюдательном исследовании у пациентов со стабильным течением сосудистого заболевания, обусловленного атеросклерозом, прием ривароксабана (по 2,5 мг 2 раза/сут) в сочетании с АСК способствовал снижению частоты развития осложнений ССЗ и одновременно увеличению риска развития тяжелых кровотечений по сравнению с изолированным приемом АСК [53]. Поэтому для достижения необходимого клинического эффекта при одновременном назначении данных препаратов необходима коррекция дозировок ривароксабана [43]. Тройная антитромбоцитарная терапия (ривароксабан, АСК, клопидогрел) показана пациентам с высоким сердечно-сосудистым риском и низким риском кровотечений, в том числе пациентам, перенесшим стентирование коронарных артерий [54]. В исследовании PIONEER-AF-PCI (Open-Label, Randomized, Controlled, Multicenter Study Exploring Two Treatment Strategies of Rivaroxaban and a Dose-Adjusted Oral Vitamin K Antagonist Treatment Strategy in Subjects with Atrial Fibrillation who Undergo Percutaneous Coronary Intervention) оценивалась безопасность сочетания различных терапевтических доз ривароксабана с АСК и/или клопидогрелом/тикагрелором/прасугрелом в течение одного года после перенесенного чрескожного коронарного вмешательство (ЧКВ) [55]. Результаты данного исследования продемонстрировали, что применение ривароксабана в сочетании с АСК и/или ингибитора Р2У12 ведет к значимому снижению числа геморрагических осложнений по сравнению с «классической» тройной антитромботической терапией (комбинация варфарина и двойной антиагрегантной терапии) [55]. В обновленных рекомендациях Европейского общества кардиологов по двойной антитромбоцитарной терапии у больных с ишемической болезнью сердца (2017), подвергнутых ЧКВ, предусматривается возможность назначения ривароксабана в дозе 15 мг в составе двойной антитромботической терапии [56]. По сравнению с другими ПОАК, ривароксабан больше применялся у пациентов с неклапанной ФП и наиболее высоким риском МИ [30]. Так, в многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании, включавшем 15 526 пациентов, использование ривароксабана в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки, начатое после стабилизации (в пределах первой недели после госпитализации, по окончании парентерального введения антикоагулянтов) и продолжавшееся вплоть до 31 мес (в среднем 13 мес), приводило к снижению риска суммы случаев смерти от ССЗ, а также сердечно-сосудистой и общей смертности [51, 52]. Возможность улучшить прогноз пациентов высокого атеросклеротического риска, перенесших острый коронарный синдром (ОКС), и снизить у них вероятность развития тромбоза стента, возникновения повторного ИМ и смерти на фоне терапии ривароксабаном отмечено в работе Т.Ю. Кузнецовой и соавт. (2017) [57]. Целесообразно отметить, что, по статистике, у 20–45% пациентов с ФП возникает необходимость проведения ЧКВ [10]. Препарат ривароксабан стал первым из класса ПОАК, для которого доказана безопасность применения в составе трехкомпонентной терапии с ингибитором P2Y12 для пациентов с ФП после ЧКВ с установкой стента [10]. Пациентам с ФП после ЧКВ с установкой стента рекомендуется принимать препарат ривароксабан в уменьшенной дозе 15 мг 1 раз в сутки (или 10 мг 1 раз в сутки для пациентов со средней степенью нарушения функции почек: клиренс креатинина 50–30 мл/мин) в комбинации с ингибитором рецептора P2Y12 [10]. Рекомендуется продолжать эту схему терапии в течение максимум 12 мес после ЧКВ с установкой стента [10]. Через 12 мес следует прекратить прием ингибитора рецептора P2Y12 и продолжить монотерапию ривароксабаном с использованием стандартных дозировок для пациентов с ФП [10]. Препарат ривароксабан зарегистрирован в странах Европейского союза в августе 2017 г. в дозе 15 мг 1 раз в день в комбинации с ингибитором P2Y12 для терапии пациентов с неклапанной ФП после ЧКВ с установкой стента [10]. Справедливости ради следует отметить, что ривароксабан в дозе 15 мг ассоциирован с меньшим риском инсульта и системных эмболий, чем варфарин, но с достоверным увеличением риска смерти по сравнению с варфарином [58]. Обсуждая вопросы, касающиеся безопасности и эффективности применения ривароксабана, стоит привести результаты исследования EINSTEIN Extension, включавшего 1197 пациентов [59]. Так, при приеме ривароксабана в дозе 20 мг 1 раз в день и плацебо на протяжении 6 или 12 мес рецидивы венозной тромбоэмболии регистрировались в подгруппе ривароксабана в 1,3% случаев, а плацебо – 7,1%. При этом частота крупных кровотечений на фоне терапии ривароксабаном составила 0,7 и 0% на фоне плацебо [59].
В недавно проведенном аналитическом исследовании [60], которое включало 1155 пациентов с ОКС, ФП была диагностирована у 204 пациентов (17,7%). При этом 83,8% пациентам с показаниями к приему ПОАК была назначена антикоагулянтная терапия [60]. К тому же прямые ПОАК назначались в 4 раза чаще, чем антагонисты витамина К. В этом исследовании среди ПОАК чаще всего использовался ривароксабан (51,3%) [60]. Еще одно исследование показало [61], что ПОАК, вероятно, имеет нефропротективный эффект только в сравнении с терапией антагонистами витамина К. Терапия различными ПОАК (как и варфарином) у пациентов с ФП в ассоциации с ХБП в течение чуть менее года не сопровождалась развитием тромбоэмболических осложнений и больших кровотечений, что свидетельствует в пользу их эффективности и безопасности [61].
В данном проспективном одноцентровом наблюдательном исследовании в параллельных группах, в которое вошли 92 пациента с ФП и ХБП С1–С4 градациями, продемонстрирована эффективная и безопасная терапия ПОАК и варфарином в течение 10 мес наблюдения [61]. Возможности использования разных режимов антикоагулятной терапии ривароксабаном на поздних стадиях ХБП прорабатываются и накапливаются [33, 62], однако необходимы проспективные наблюдательные контролируемые исследования. В недавно опубликованном документе (2018) приводятся сведения о том, что сниженные дозы ривароксабана (15 мг 1 раз/сут) или апиксабана (2,5 мг 2 раза/сут) могут применяться при клиренсе креатинина 15–30 мл/мин [63]. Нельзя забывать о том, что ни один ПОАК не может быть назначен при клиренсе креатинина менее 15 мл/мин по причине накопления его в организме, угрожающего кровотечением. Клиническое решение о тактике лечения больного с ФП при наличии ХБП, у которого требуется прием антикоагулянтов, принимается с учетом результатов оценки функции почек [64]. Известно, что при оценке функции почек используется несколько формул, каждая из которых имеет определенные преимущества и недостатки. Использование формулы CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) рекомендуется экспертами Национального почечного фонда для расчета СКФ, так как ее использование обеспечивало надежные результаты при разных стадиях ХБП. Однако в случае применения ПОАК функцию почек предпочтительно следует оценивать на основании клиренса креатинина, рассчитанного с помощью формулы Cockroft–Gault, который использовали в большинстве клинических исследований. В завершение литературного обзора важно подчеркнуть, что ривароксабан, наряду с апиксабаном и эдоксабаном, одобрен к применению в странах Европы для лечения пациентов с тяжелой ХБП, т.е. при клиренсе креатинина в диапазоне 15–29 мл/мин со снижением дозы ПОАК [63].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, подытоживая представленные данные, важно отметить, что распространенность фибрилляции предсердий и хронической болезни почек у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями высокая. Ассоциация фибрилляции предсердий и ХБП объясняется существованием общих факторов риска и механизмов развития. При этом среди прямых пероральных антикоагулянтов предпочтение отдается ривароксабану. Эффективность и безопасность антикоагулянтов при фибрилляции предсердий зависит от исходной скорости клубочковой фильтрации. Вместе с тем более широкое применение ривароксабана у пациентов с высоким и очень высоким сердечно-сосудистым риском приводит не только к снижению общей смертности, но и торможению нефро- и цереброваскулярных осложнений при фибрилляции предсердий.
