ВВЕДЕНИЕ
Адреномедуллин представляет собой многофункциональный пептид, или гормокин, выделенный японскими учеными Kitamura K. et al. в 1993 г. из феохромоцитомы человека. Он состоит из 52 аминокислот и принадлежит к семейству вазоактивных пептидных гормонов, связанных с геном кальцитонина [1].
Термин «гормокин» означает способность оказывать действие, подобное цитокинам. Многочисленные исследования выявили широкое распространение адреномедуллина в различных органах и тканях, что подтверждает его важную роль во многих физиологических процессах. Наиболее он распространен в сердечно-сосудистой системе, мозговом веществе надпочечников, а также в легких, почках, печени, желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и в центральной нервной системе (ЦНС) [2, 3]. Также адреномедуллин обнаружен во многих жидкостях организма, включая кровь, ликвор, мочу, грудное молоко, амниотическую жидкость [4].
Адреномедуллин синтезируется и секретируется в основном эндотелиальными и гладкомышечными клетками сосудистой стенки, которые также экспрессируют рецепторы для него [5]. Процесс синтеза адреномедуллина, как и любого другого белка, осуществляется с помощью трансляции. Изначально в результате работы гена ADM образуется препроадреномедуллин – предшественник адреномедуллина, состоящий из 185 аминокислот. После отщепления 21-го аминокислотного остатка N-конца препроадреномедуллин становится проадреномедуллином. Последующее расщепление проадреномедуллина приводит к образованию адреномедуллина. Ген, кодирующий синтез адреномедуллина, расположен на 11 хромосоме (11p11.1-3) и включает 4 экзона и 3 интрона [6, 7]. Синтезированный адреномедуллин имеет период жизни всего 22 мин, при этом уровень его в плазме не зависит от циркадных ритмов, возраста и пола. Расщепляется этот гормокин матриксной металлопротеиназой 2-го типа [8, 9]. На синтез и высвобождение адреномедуллина влияют такие биологически активные вещества, как цитокины (интерлейкин 1α, фактор некроза опухоли альфа и др.), эндотоксины, липополисахариды. [10]. Это позволяет предположить, что уровень адреномедуллина тесно связан с процессами воспаления, сепсисом и т.д.
Надежность и точность измерения уровня адреномедуллина в крови ограничена ввиду короткого периода его полураспада, а также из-за связывания со специфическим белком в плазме крови [11]. Решить эту проблему можно путем измерения среднефрагментного участка молекулы проадреномедуллина, так как он служит предшественником адреномедуллина. Данная молекула стабильнее, чем адреномедуллин, имеет более длинный период полувыведения, отщепляется от молекулы предшественника в соотношении 1:1 и не подвергается разрушению протеазами, так как предположительно является нефункциональным побочным продуктом [12].
МЕХАНИЗМЫ ПЕРЕДАЧИ СИГНАЛА И РЕЦЕПТОРЫ
Свои биологические функции адреномедуллин реализует через связывание и активацию рецепторов кальцитонина (CLR), а также через собственные рецепторы (АМ1, АМ2 и АМ3), которые образуются под действием специальных модифицирующих белков (белок-модифицирующий рецептор RAMP) [14]. В геноме человека были идентифицированы три изоформы модифицирующих белков (RAMP1, RAMP2, RAMP3). Они связываются с рецептором кальцитонина в эндоплазматическом ретикулуме и способствуют его транспорту к плазматической мембране [13]. В физиологических условиях наиболее распространенной изоформой является RAMP2. Однако экспрессия конкретной изоформы RAMP может изменяться при патологических условиях, определяя степень ответа на адреномедуллин и кальцитонин-ген-связанный пептид (CGRP). Как отмечают Gibbons С. et al., наиболее сильные изменения уровней экспрессии RAMP совпадают с ситуациями, в которых уровень адреномедуллина в плазме повышен, например, при сердечной недостаточности или сепсисе [14]. Специфические сайты связывания адреномедуллина расположены во многих клетках и тканях, таких как сердце, легкие, селезенка, печень, почечные клубочки и др. [14].
Адреномедуллин способен активировать самые разные пути передачи сигнала в зависимости от органа, ткани и типа клеток. Вместе с тем существует несколько основных сигнальных путей, посредством которых адреномедуллин проявляет свое действие: первый путь – через цАМФ, второй – через фосфоинозитид-3-киназу. Во многих типах клеток рецепторы адреномедуллина связаны с белками Gs, которые активируют аденилатциклазу и повышают внутриклеточные уровни цАМФ. Накопление цАМФ в гладкомышечных клетках сосудов вызывает активацию протеинкиназы А, которая, в свою очередь, увеличивает отток кальция (Ca2+), что приводит к расслаблению сосудов. Повышение внутриклеточного Ca2+ вызывает активацию синтазы оксида азота (NO) и высвобождение NO, что также влечет за собой расслабление сосудов. Активация NO адреномедуллином играет очень важную роль в регуляции сердечно-сосудистой системы, защищая клетки от ишемии реперфузионного повреждения и подавляя апоптоз эндотелиальных клеток [15, 16]. Второй путь передачи сигнала, активируемый адреномедуллином, – это фосфоинозитид-3-киназный путь (PI3K) в эндотелиальных клетках сосудов, где он регулирует несколько биологических процессов. Через этот путь адреномедуллин также действует на миоциты, усиливая неоваскуляризацию и обеспечивая им защитные и антиапоптические эффекты после ишемии [17].
ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ФУНКЦИИ В ОРГАНИЗМЕ ЧЕЛОВЕКА
Адреномедуллин обладает множеством различных эффектов в организме. Он проявляет сильное сосудорасширяющее действие, снижает как системное, так и периферическое сосудистое сопротивление (опосредованно, через усиление синтеза эндотелиальными клетками NO, повышение концентрации цАМФ и кальция, как было сказано выше) [18]. В результате этого повышается коллатеральный кровоток в ишемизированных тканях, что способствует уменьшению гипоксического повреждения. Например, при сепсисе в условиях снижения периферического кровотока вследствие вазоконстрикторных эффектов катехоламинов адреномедуллин обеспечивает компенсаторное восстановление тканевой перфузии. Установлено, что его уровень повышается у людей с артериальной гипертензией и коррелирует с ее степенью и тяжестью. Считается, что увеличение концентрации адреномедуллина обеспечивает компенсаторный механизм за счет сосудорасширяющего и диуретического эффекта [19, 20]. Адреномедуллин препятствует ремоделированию желудочков сердца, подавляя гипертрофию кардиомиоцитов и пролиферацию фибробластов, обладает противовоспалительной активностью, участвует в ангиогенезе сосудов [21]. Отмечалось, что содержание адреномедуллина возрастало по мере увеличения жесткости артериальной стенки, которая напрямую связана со степенью развития атеросклероза [22]. В свою очередь Kano H. et al. в своей работе отметили, что адреномедуллин обладает протективным действием в отношении сосудов при атеросклерозе, препятствуя апоптозу эндотелиальных клеток, а также вызывая регенерацию поврежденного эндотелия [23].
Адреномедуллин участвует в процессе ангиогенеза. Исследования Shindo T. et al. продемонстрировали важность адреномедуллина в этом процессе на мышиной модели. Ученые установили, что мутация, которая приводит к полному прекращению экспрессии гена адреномедуллина AM (-/-), приводит к внутриутробной гибели плода более чем в 80% случаев. При этом введение экзогенного адреномедуллина беременным самкам снизило уровень смертности эмбрионов до 21% [24].
Адреномедуллин играет ключевую роль в поддержании гомеостаза, способствует росту и развитию тканей сердечно-сосудистой системы, а также регулирует объем жидкости в организме путем непосредственного воздействия на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось. В исследованиях продемонстрировано, что адреномедуллин оказывает мочегонное и натрийуретическое действие за счет увеличения почечного кровотока и клубочковой фильтрации посредством вазодилатации [25]. Кроме диуретического, адреномедуллин проявляет антиоксидантный эффект путем уменьшения образования свободных радикалов кислорода в мезангиальных клетках, что обеспечивает иммунную и противовоспалительную защиту, подавляя повреждение клубочков [26]. В пользу этого свидетельствует тот факт, что у людей с хроническим гломерулонефритом отмечается повышенный уровень адреномедуллина [27].
Помимо влияния на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось, адреномедуллин регулирует секрецию гормонов во многих других тканях. Наиболее изученный на сегодняшний день его эффект – регуляция гликемии в крови через влияние на скорость секреции инсулина. Продемонстрировано, что адреномедуллин снижает секрецию инсулина, тогда как применение блокирующих моноклональных антител против адреномедуллина способствовало увеличению высвобождения этого гормона в 5 раз [28]. Также выявлено, что адреномедуллин оказывает бронходилатирующее действие: в частности, сообщалось, что его уровни в крови значительно возрастают при обострениях бронхиальной астмы [29, 30]. Интересно, что адреномедуллин вносит вклад в противовоспалительный процесс путем дозозависимого ингибирования цитокин-индуцированного высвобождения хемоаттрактанта нейтрофилов из альвеолярных макрофагов, индуцированных липополисахаридами [31].
Адреномедуллин оказывает действие и на ЦНС. В случае гипоксической ишемии и гипогликемии экспрессия гена адреномедуллина увеличивалась в нейронах центральной коры и периваскулярных глиальных клетках. Связно это с тем, что адреномедуллин увеличивает региональное и коллатеральное кровообращение, уменьшая тем самым ишемическое повреждение головного мозга [32, 33].
Для адреномедуллина характерно комплексное действие при воспалении. Он усиливает миграцию лейкоцитов в очаг воспаления, одновременно увеличивая кровоток в этой зоне; вместе с тем адреномедуллин уменьшает эндотелиальную проницаемость, тем самым угнетая образование экссудата [34]. Наряду с этим Walsh T.J. et al. показали, что адреномедуллин обладает антимикробной активностью и в зависимости от концентрации и времени воздействия способен значительно подавлять рост бактерий [35]. Последующие работы подтвердили эти данные и предоставили доказательства того, что грамположительные бактерии, выделенные с кожи и дыхательных путей, а также грамотрицательные бактерии из ЖКТ чувствительны к адреномедуллину [36]. Объясняется это тем, что адреномедуллин имеет много общего с другими катионными антимикробными пептидами. Например, химически он похож на человеческий b дефенсин 2, а также на 30% имеет гомологичное строение на генетическом уровне с группой цекропина [37]. Ультраструктурный анализ показал, что обработка адреномедуллином питательной среды, содержащей E. coli, вызывает разрушение клеточной стенки бактерии через 30 мин [38].
Учитывая вышеизложенное разнообразие выявленных биологических эффектов адреномедуллина, а также то, как широко он представлен в организме, стали проводиться исследования в попытке выяснить, меняется ли его уровень у пациентов при различных острых или хронических состояниях, и если да, то как можно использовать этот факт в клинической практике.
АДРЕНОМЕДУЛЛИН И СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
Было отмечено, что уровень адреномедуллина коррелирует с тяжестью состояния при таких заболеваниях, как инфаркт миокарда, легочная гипертензия, сердечно-сосудистая недостаточность. Многие исследователи отметили, что при данных патологиях уровень адреномедуллина в плазме нарастал [39, 40]. Например, в одно исследование было включено 15 пациентов (10 мужчин и 5 женщин), которые поступили в стационар через 6 ч после начала острого инфаркта миокарда (ОИМ). Критериями ОИМ служили боль за грудной клеткой более 30 мин, подъем сегмента ST более 2 мм, повышение креатинфосфокиназы более чем в 2 раза. Все пациенты находились в условиях блока реанимации и интенсивной терапии, получая соответствующее лечение в соответствии с протоколами и клиническими рекомендациями. Образцы крови для измерения уровня адреномедуллина брали через 12, 24, 48, 72 ч и через 1 и 3 нед после начала ОИМ. Уровень адреномедуллина в плазме измеряли с помощью радиоимунного анализа. Анализируя полученные результаты, исследователи пришли к выводу, что концентрация адреномедуллина была примерно в 5 раз выше в первые часы у пациентов с ОИМ, в сравнении с контрольными его значениями через 12 ч. В дальнейшем концентрация адреномедуллина снижалась, а через 3 нед возвращалась к исходному значению. Также было обнаружено, что концентрация адреномедуллина была выше у пациентов с сопутствующей хронической сердечной недостаточностью в анамнезе [40].
В другом исследовании оценивался уровень адреномедуллина в плазме крови у пациентов с сердечной недостаточностью разных функциональных классов (ФК) по классификации NYHA (New York Heart Association Functional Classification) [41]. Всего в исследование вошли 66 пациентов с сердечной недостаточностью в составе основной группы и 27 в составе контроля. Проанализировав результаты, исследователи заключили, что уровень адреномедуллина напрямую коррелировал с тяжестью сердечно-сосудистой недостаточности. Так, у пациентов с I ФК сердечной недостаточности по NYHA уровень адреномедуллина составлял 2,85±0,62 пмоль/л, тогда как у пациентов с IV ФК уровень возрастал до 8,74±3,42 пмоль/л (p <0,001). Полученные данные дают возможность использовать адреномедуллин как еще один биомаркер вместе с мозговым натрийуретическим пептидом для выявления пациентов с высокой вероятностью сердечно сосудистой недостаточности, а также для определения прогноза у таких пациентов.
Адреномедуллин можно использовать как предиктор будущих кардиоваскулярных осложнений у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском. Nishida H. et al. в своем исследовании сравнивали адреномедуллин с С-реактивным пептидом и адипонектином. Всего в исследовании участвовал 121 пациент с двумя и более факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (артериальной гипертензией, метаболическим синдромом, дислипидемией и т.д.). Для определения адреномедуллина в плазме применялся иммуноферментный анализ. Помимо адреномедуллина, оценивались также уровни С-реактивного белка (СРБ) и адипонеткина. Конечными точками были такие события, как инсульт различного генеза, острый коронарный синдром, застойная сердечная недостаточность (острая левожелудочковая недостаточность). Средний период наблюдения составил примерно 42 мес. В течение периода наблюдения 28 пациентов перенесли серьезные неблагоприятные события: у 6 пациентов был диагностирован инфаркт головного мозга, у 1 – геморрагический инсульт, у 11 – острый коронарный синдром, 1 пациент перенес ОИМ, 9 – острую левожелудочковую недостаточность. После анализа полученных результатов и их сравнения исследователи пришли к выводу, что уровень адреномедуллина изначально был значительно выше (14,6±6,3 пмоль/мл) у тех 28 человек, которые впоследствии перенесли неблагоприятные события, в отличие от 93 пациентов (11,6±3,3 пмоль/ мл), избежавших данных осложнений (p=0,033). Также было отмечено, что уровни СРБ и адипонектина существенно не различались в группах неблагоприятного исходя и без него. Исхода из вышеизложенного, исследователи предположили, что адреномедуллин можно использовать как предиктор развития будущих неблагоприятных сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с высоким уровнем риска. Тем не менее дальнейшие исследования в этой области необходимо продолжить [42].
АДРЕНОМЕДУЛЛИН И ОСТРЫЕ НАРУШЕНИЯ МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ
Zhang H. et al. в своей работе оценили возможность использования адреномедуллина как предиктора неблагоприятных исходов у пациентов после ишемического инсульта. Неблагоприятные исходы оценивались через 3 мес после инсульта и включали наступление смерти и увеличение количества баллов по шкале Рэнкина >2. В состав основной группы исследования вошли 138 пациентов, перенесших ишемический инсульт, в состав контрольной – 138 здоровых добровольцев. Было установлено, что у пациентов с ишемическим инсультом уровень адреномедуллина был выше, чем в контрольной группе: 79,9±27,3 против 36,8±10,4 пг/мл соответственно (p <0,001). Также было выявлено, что уровень исследуемого биомаркера достоверно коррелировал с показателем по шкале NIHSS (r=0,681; p <0,001). 66 (47,8%) пациентов в группе ишемического инсульта имели неблагоприятный исход через 3 мес (28 человек умерли, 40 имели более двух баллов по шкале Рэнкина). Авторы отметили, что у этих пациентов было больше баллов по шкале NIHSS и наблюдался более высокий уровень адреномедуллина, чем у других пациентов в группе ишемического инсульта. Многофакторный логистический регрессионный анализ показал, что оценка по NIHSS (отношение шансов (ОШ) 1,296; 95% доверительный интервал (ДИ): 1,105–1,702; p <0,001) и уровень адреномедуллина (ОШ 1,211; 95% ДИ: 1,101–1,582; p=0,004) выступали независимыми предикторами 3-месячной летальности. Анализ ROC-кривой показал, что концентрация адреномедуллина в плазме крови 86,3 пг/мл предсказывала 3-месячную летальность с площадью под кривой (AUC) 0,806 (95% ДИ: 0,730–0,868), с чувствительностью 82,1% и специфичностью 66,4% соответственно. Схожая ситуация сложилась и в плане прогнозирования неблагоприятных исходов. Многофакторный логистический регрессионный анализ продемонстрировал, что оценка по NIHSS (ОШ 1,247; 95% ДИ: 1,102–1,648; p <0,001) и уровень адреномедуллина в плазме (ОШ 1,193; 95% ДИ: 1,082–1,447; p=0,006) также являлись независимыми предикторами 3-месячного неблагоприятного неврологического осложнения у пациентов после ишемического инсульта. Анализ ROC-кривой свидетельствовал, что уровень адреномедуллина в плазме крови 85,3 пг/мл предсказывал развитие неблагоприятного неврологического осложнения с AUC 0,816 (95% ДИ: 0,742–0,877), с чувствительностью 69,7% и специфичностью 80,6% соответственно. Исходя из полученных данных, авторы исследования заключили, что сохраняющаяся высокая концентрация адреномедуллина у пациентов, перенесших ишемический инсульт, ассоциирована с развитием неблагоприятных неврологических осложнений и смерти в течение 3 мес [43].
В еще одно исследование, изучавшее возможность использования адреномедуллина в качестве прогностического маркера неблагоприятных состояний, были включены пациенты с внутримозговым кровоизлиянием. Здесь оценивались 3-месячная летальность, а также ранние и поздние неврологические осложнения. У пациентов, которые перенесли внутримозговое кровоизлияние, уровень адреномедуллина был достоверно выше, чем у контрольной группы: 96,7±38,1 против 35,5±11,2 пг/мл (p <0,001) соответственно. В течение первых 24 ч от развития кровоизлияния у 33 пациентов из 130 развились неврологические осложнения. Многофакторный анализ продемонстрировал, что показатель по шкале NIHSS (ОШ 1,334; 95% ДИ: 1,149–1,513; p <0,001) и уровень адреномедуллина в плазме (ОШ 1,267; 95% ДИ: 1,130–2,305; p <0,001) служили независимыми предикторами раннего неврологического ухудшения состояния пациентов. 3-месячная летальность составила 34,2% (39 пациентов). Как и в случае ранних неврологических осложнений, многофакторный анализ подтвердил, что показатель по NIHSS (ОШ 1,431; 95% ДИ: 1,180–1,564, p <0,001) и уровень адреномедуллина в плазме (ОШ 1,321; 95% ДИ: 1,125–2,771; p <0,001) также являются независимыми предикторами 3-месячной летальности. Согласно данным анализа ROC-кривой, адреномедуллин предсказывал 3-месячную летальность с AUC 0,860 (95% ДИ: 0,783–0,918; p=0,936).
Таким образом, адреномедуллин можно использовать как предиктор неблагоприятных исходов у пациентов не только с ишемическим инсультом, но и различными вариантами внутримозгового кровоизлияния [44].
АДРЕНОМЕДУЛЛИН И ЭНДОМЕТРИОЗ
Matson B. et al. обнаружили, что содержание адреномедуллина в гетеротопических очагах у женщин с эндометриозом значительно выше, чем в нормальном эндометрии. Кроме этого, исследователи продемонстрировали, что у женщин с эндометриозом концентрация адреномедуллина была выше и в плазме. Уровень адреномедуллина не зависел от фазы менструального цикла, а также не коррелировал с тяжестью эндометриоза. По мнению авторов, адреномедуллин может стать биомаркером эндометриоза, но в настоящий момент до конца не ясно, является ли повышение его уровня вторичным по отношению к эстрогенным и воспалительным свойствам эндометрия или же он выступает в роли возбуждающего патогенного фактора [45].
АДРЕНОМЕДУЛЛИН И ВНЕБОЛЬНИЧНАЯ ПНЕВМОНИЯ
В литературе опубликованы результаты ряда исследований, в которых оценивалась перспектива использования адреномедуллина для прогнозирования исходов у пациентов с бактериальными инфекциями различной степени тяжести. Espana P. et al. изучали, как соотносятся уровни проадреномедуллина с возможными исходами у пациентов с внебольничной пневмонией, которая диагностировалась по наличию основных жалоб и признаков заболевания – лихорадки, кашля, одышки, инфильтрата на рентгенограмме. Также в исследовании использовались специальные шкалы для оценки тяжести пневмонии – PSI, CURB-65, SCAP. Кровь для определения адреномедуллина брали в первые сутки после госпитализации. Конечной точкой служило развитие таких осложнений, как дыхательная недостаточность, острая почечная недостаточность, септический шок, перевод в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ). Также оценивалась 30-дневная летальность. Всего было отобран 491 пациент, из которых 256 находились на лечении в стационаре, а 235 лечились амбулаторно. 30-дневная летальность в исследовании составила 14,9% (n=33) в «госпитальной» группе и 1,7% (n=2) в «амбулаторной», причем уровень проадреномедуллина и других маркеров были значительно выше у пациентов, находившихся на стационарном лечении (p <0,0001). Также авторами отмечалось, что концентрация проадреномедуллина была существенно больше у пациентов с неблагоприятными исходами. Кроме того, проадреномедуллин имел значительно более высокую AUC (0,835; ДИ 95%: 0,798–0,871), чем СРБ (0,535; 95% ДИ: 0,500–0,590) и прокальцитонин (0,677; 95% ДИ 0,626–0,728) для прогнозирования исходов. Самую высокую точность прогнозирования дало сочетание баллов по шкале SCAP и уровня проадреномедуллина (AUC ROC=0,879; p <0,0001). Авторы пришли к заключению, что добавление анализа на проадреномедуллин к шкале SCAP может быть полезно для стратификации пациентов с внебольничной пневмонией по тяжести и клиническим исходам и, следовательно, способно помочь врачам в принятии решений о дальнейшей тактике лечения [46].
В другом наблюдательном проспективном исследовании изучалось, насколько изменяется кинетика проадреномедуллина у пациентов, находящихся в ОРИТ с тяжелой внебольничной пневмонией. Наблюдались 19 пациентов, у которых кровь для определения проадреномедуллина брали через 12 ч после введения первой дозы антибиотика; повторное взятие крови осуществляли через 48 ч. После обработки данных авторы заключили, что уровень проадреномедуллина плохо предсказывал летальность в ОРИТ (AUC 0,53; 95% ДИ: 0,26–0,79) и годичную летальность (AUC 0,51; 95% ДИ: 0,25–0,78) у больных с тяжелой пневмонией. Однако было установлено, что кинетика проадреномедуллина изменялась через 48 ч после терапии антибиотиками. Отсутствие снижения уровня проадреномедуллина через указанный промежуток времени значительно увеличивало шансы на наступление летального исхода независимо от общей тяжести заболевания по шкале SAPS (ОШ с поправкой на SAPSII 174; 95% ДИ: 2–15,422; р=0,024). Исходя из этого возникло предположение, что оценка уровня проадреномедуллина через 48 ч после начала применения антибиотиков может стать полезным инструментом для оценки эффективности или неэффективности проводимой терапии. Авторы считают, что необходимо и дальше проводить подобные исследования, поскольку в будущем практика определения уровня проадреномедуллина может привести к сокращению длительности антибиотикотерапии и, как следствие, к снижению экономических затрат и риска развития антибиотикорезистентности [47].
АДРЕНОМЕДУЛЛИН И СЕПСИС/СЕПТИЧЕСКИЙ ШОК
Адреномедуллин активно изучается как маркер для диагностики и мониторинга состояния пациентов с сепсисом и/или септическим шоком. Согласно новому консенсусному определению («Сепсис-3»), сепсис – это жизнеугрожающая острая органная дисфункция, возникающая в результате нарушения регуляции ответа макроорганизма на инфекцию, вызванную микроорганизмами различной этиологии [48]. В свою очередь, септический шок представляет собой подвид сепсиса: он характеризуется циркуляторной недостаточностью, которая проявляется артериальной гипотонией, требующей введения вазопрессоров, нарушением метаболизма в клетках и тканях организма с повышением уровня лактата более 2 ммоль/л, несмотря на адекватную инфузионную терапию [48]. Ранняя диагностика и своевременное лечение – наиболее важные факторы, влияющие на выживаемость пациентов с сепсисом. К сожалению, многие биомаркеры сесписа, применяемые в клинической практике, такие как СРБ, прокальцитонин, интерлейкин 6, обладают недостаточной специфичностью и чувствительностью, особенно у коморбидных пациентов [49]. В качестве дополнительного маркера ранней диагностики, а также для прогнозирования летальности и эффективности лечения у пациентов с сепсисом и/или септическим шоком может выступать адреномедуллин (или среднерегиональный проадреномедуллин).
Elke G. et al. выполнили рандомизированное контролируемое исследование пациентов с тяжелым сепсисом или септическим шоком в 33 отделениях интенсивной терапии Германии. Пациенты в соответствии с тяжестью заболевания были разделены на 3 группы (легкая, средняя, тяжелая). Всего было проанализировано 1089 пациентов, среди которых сепсис был у 41,2%, а септический шок – у 58,8%. Оценивалась 28-дневная летальность, которая составила 20% в группе сепсиса и 32,1% в группе септического шока. На основании полученных результатов авторы пришли к выводу, что проадреномедуллин имеет самую сильную связь с 28-дневной летальностью во всей популяции пациентов с сепсисом (отношение рисков (ОР) 2,46; 95% ДИ: 1,45–4,15) или септическим шоком (ОР 3,02; 95% ДИ: 2,48–3,69). Пациенты, у которых изначально уровень проадреномедуллина был высоким или же его уровень нарастал с течением времени, имели значительно более высокую вероятность летального исхода в течение 28 наблюдаемых дней. Кроме того, авторы сравнили прогностическую ценность адреномедуллина с другими маркерами, такими как прокальцитонин, СРБ, лактат крови, и обнаружили, что прогностическая ценность проадреномедуллина была выше, особенно в группах легкой и средней степени тяжести заболевания. В итоге был сделан вывод, что по изменению уровня проадреномедуллина можно оценивать эффективность проводимой терапии, что особенно актуально, когда концентрация прокальцитонина снижается, и это расценивается как успешно проводимое лечение. Авторы признали, что проадреномедуллин обеспечивает более точную стратификацию пациентов с сепсисом и/или септическим шоком по степени тяжести, а также лучше других маркеров и шкал оценивает риск летального исхода [50].
В еще одном наблюдательном многоцентровом исследовании авторы (Mebazaa A. et al.) измеряли уровень адреномедуллина у пациентов с сепсисом и/или септическим шоком для оценки обратимости органной недостаточности и определения риска 28-дневной летальности. Всего было задействовано 24 стационара и 583 пациента. Пациенты с уровнем адреномедуллина при поступлении 70 пг/ мл и выше имели более высокие риски смертности и необратимости органной недостаточности, чем больные, у которых уровень адреномедуллина был ниже 70 пг/мл или уменьшался с течением времени. Было выявлено, что пациенты, поступающие в состоянии септического шока, имеют значительно более высокую концентрацию адреномедуллина, чем пациенты, поступающие в состоянии сепсиса: 114,4 (62,6–214,5) против 57,5 пг/мл (31,2–101,5); р <0,0001. Авторы также указывают на то, что постоянно повышенный уровень адреномедуллина на второй день свидетельствовал о длительной органной недостаточности, а это, в свою очередь, приводило к увеличению 28-дневной летальности на 38% (ОР 4,9; 95% ДИ: 2,5–9,8) [51].
Andaluz-Ojeda D. et al. оценивали способность проадреномедуллина прогнозировать 28-дневную летальность у пациентов с сепсисом с разной степенью органной недостаточности. Наряду с этим авторы сравнили проадреномедуллин с другими маркерами – СРБ, прокальцитонином и лактатом. Это исследование представляло собой проспективную наблюдательную когорту пациентов, набранных последовательно из двух отделений интенсивной терапии в Испании и Франции. Всего в исследование были включены 326 пациентов, которые соответствовали критериям сепсиса согласно определению SEPSIS-3. У 21,7% из них был тяжелый сепсис, у 79,3% – септический шок. 28-дневная смертность составила 25,5% у пациентов с тяжелым сепсисом и 54,3% у больных с септическим шоком. Проведенный статистический анализ показал, что только уровни проадреномедуллина и лактата коррелировали с тяжестью и 28-дневной смертностью (ОШ 8,5; p <0,001). При этом проадреномедуллин показал лучшую AUC для прогнозирования 28-дневной летальности (0,79; 95% ДИ: 0,74–0,84; p <0,001). Когда же пациентов разделили на группы по степени органной недостаточности в соответствии со шкалой SOFA, проадреномедуллин оказался единственным биомаркером, который точнее всех прогнозировал риск наступления 28-дневной летальности: для групп SOFA ≤6, SOFA=7–12 и SOFA ≥13 значения AUC составили 0,75 (95% ДИ: 0,61–0,88), 0,74 (95% ДИ: 0,66–0,83) и 0,73 (95% ДИ: 0,59–0,86) соответственно (p <0,05). Добавление проадреномедуллина к шкале SOFA увеличило ее чувствительность и специфичность: AUROC=0,70 (95% ДИ: 0,58–0,82) и 0,77 (95% ДИ: 0,66–0,88) соответственно (p <0,05 для обоих). Таким образом, авторы данного исследования констатировали, что уровень проадреномедуллина коррелирует с тяжестью и летальностью у пациентов с сепсисом или септическим шоком. Кроме того, в отличие от других биомаркеров проадреномедуллин может предсказывать риск наступления летального исхода даже у пациентов с низкими баллами по шкале SOFA [52].
АДРЕНОМЕДУЛЛИН И ВИРУСНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
Некоторые исследования подтвердили прогностическую пользу проадреномедуллина при вирусных заболеваниях. Например, в небольшом проспективном исследовании оценивали его прогностическую ценность у пациентов с COVID-19. После обработки результатов авторы отметили, что AUC для прогнозирования 28-дневной летальности была самой высокой именно у проадреномедуллина – 0,905 (95% ДИ: 0,829–0,955; p <0,001), в то время как у СРБ этот показатель составил 0,769 (95% ДИ: 0,673–0,848; p <0,001), у Д-димера – 0,781 (95% ДИ: 0,686–0,858; p <0,001), а у прокальцитонина – 0,747 (95% ДИ: 0,650–0,829; p <0,001). Также проадреномедуллин совместно с другими маркерами воспаления был оценен как предиктор прогрессирования заболевания. В этом случае его AUC также была выше, чем у всех остальных маркеров, и составила 0,829 (95% ДИ: 0,740–0,897; p <0,001). Уровень проадреномедуллина выше 1,01 нмоль/л показал самую сильную независимую связь с 28-дневной летальностью (ОШ: 10,470; 95% ДИ: 2,066–53,049; p <0,005) и с прогрессированием заболевания (ОШ: 6,803; 95% ДИ: 1,458–31,750; p <0,015) [53].
В другом аналогичном исследовании также изучался уровень проадреномедуллина у пациентов с COVID-19. У умерших пациентов во время госпитализации его концентрация была достоверно выше, чем у выживших: медиана 2,59 нмоль/л, IQR 2,3–2,95 против медианы 0,82 нмолл/л и IQR 0,57–1,03 (p <0,0001). Согласно ROC-анализу, AUC проадреномедуллина для прогнозирования летальности равнялась 0,95 (95% ДИ: 0,86–0,99; p <0,0001). Уровень проадреномедуллина 1,73 нмоль/л был определен как оптимальное пороговое значение для прогнозирования летальности с чувствительностью 90% и специфичностью 95% [54].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Учитывая приведенные данные, можно сделать вывод, что адреномедуллин или его предшественник проадреномедуллин являются перспективными биомаркерами для использования в клинической практике при различных заболеваниях. Адреномедуллин может выступать в качестве независимого предиктора летальности у пациентов с бактериальными инфекциями различной локализации, а также при вирусных инфекциях, включая COVID-19. Добавление измерения этого маркера к существующим стандартным оценочным шкалам, таким как qSOFA APACHE II и NEWS, может значительно повысить чувствительность и специфичность последних.
