Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС) – это системное заболевание генетической природы, в основе которого лежит тромботическая микроангиопатия (ТМА), развивающаяся вследствие неконтролируемой активации альтернативного пути комплемента, ведущей к генерализованному тромбообразованию в сосудах микроциркуляторного русла. Частота встречаемости аГУС в популяции составляет 1–7 случаев на 1 млн жителей. Заболевание может манифестировать в любом возрасте, однако наиболее часто встречается у детей и молодых взрослых, в равном соотношении поражает лиц мужского и женского пола [1]. Тромботические изменения чаще всего поражает сосуды почек, но в 30% случаев также вовлекаются сосуды сердца, головного мозга, легких и поджелудочной железы. Заболевание характеризуется частыми рецидивами, у 40–50% больных в течение 3 лет развивается тяжелая почечная недостаточность или смерть [2].
Причиной аГУС служит мутация генов, кодирующих регуляторные белки альтернативного пути системы комплемента [фактор комплемента Н (CFH), фактор комплемента I (CFI), мембранный кофакторный протеин (MCP), тромбомодулин (THBD)], результатом чего является его хроническая неконтролируемая активация, усиливается образование мембраноатакующего комплекса на поверхности клеток эндотелия сосудов, что приводит к его повреждению [1, 3].
В качестве триггеров могут выступать инфекции дыхательной системы и желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [инфекция шига-токсин продуцирующей E. сoli (STEC-инфекция), вирус гриппа H1N1, ветряная оспа], беременность и трансплантация органов.
Клиническая картина аГУС отличается своим полиморфизмом:
- начало заболевания обычно внезапное, первыми его признаками могут быть неспецифические симптомы – слабость, повышенная утомляемость, гриппоподобный синдром;
- характерно наличие классической триады тромботической микроангиопатии – тромбоцитопении, микроангиопатической гемолитической анемии и острого почечного повреждения (ОПП);
- за тромбоцитопению принимают уровень тромбоцитов менее 150×109/л или снижение числа тромбоцитов более чем на 25% от исходного;
- микроангиопатическую картину гемолиза подтверждает наличие шизоцитов в крови, низкий уровень гаптоглобина, высокий уровень лактатдегидрогеназы и отрицательная реакция Кумбса;
- поражение почек: острая почечная недостаточность с наличием олиго-/анурии или без нее; при сохранном диурезе отмечается протеинурия, возможно появление гематурии;
- артериальная гипертензия;
- отечный синдром: периферические отеки конечностей, водянка полостей (гидроторакс, гидроперикард, асцит);
- поражение центральной нервной системы (у 50% больных): сонливость, раздражительность, судороги, нарушения чувствительной и двигательной сферы, ступор, кома, отек головного мозга;
- поражение сердца: дилатационная кардиомиопатия, инфаркт миокарда;
- поражение легких: геморрагический альвеолит, острый респираторный дистресс-синдром;
- поражение ЖКТ: тошнота, рвота, боль в животе, диарея – встречается у 30% пациентов;
- кожный синдром: развитие некротических очагов, ишемическая гангрена пальцев.
Диагностика аГУС осуществляется в два этапа: на первом необходимо подтвердить диагноз ТМА по наличию у пациента тромбоцитопении, микроангиопатической гемолитической анемии и острого почечного повреждения; на втором проводится дифференциальная диагностика между возможными причинами ТМА, поскольку диагноз аГУС является диагнозом исключения. Выделяют группу первичных и вторичных ТМА. К первичным относится STEC-ГУС, аГУС и тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП), ко вторичным – ТМА при патологии беременности, системных заболеваниях [системная красная волчанка (СКВ), антифосфолипидный синдром (АФС), системная склеродермия], злокачественных новообразованиях, ВИЧ-инфекции, приеме некоторых лекарственных средств. Для подтверждения аГУС в детском возрасте следует также исключить метилмалоновую ацидурию и ГУС, ассоциированный с пневмококком, продуцирующим нейраминидазу [1, 3].
Для исключения типичного ГУС (или STEC-ГУС) показано проведение посева кала для выявления культуры STEC, определение шига-токсина в кале либо ректальном мазке с помощью ПЦР или в сыворотке крови.
Для исключения ТТП всем больным с признаками ТМА проводится анализ на активность фермента ADAMTS-13 (в норме от 80 до 110%). При ТТП результат должен составлять не более 5%, при аГУС активность может быть снижена, но всегда выше 5%.
В 50% случаев при аГУС встречается снижение показателя уровня С3 в сыворотке крови при нормальном содержании С4. Всем больным детского и подросткового возраста следует выполнить анализ на аутоантитела к фактору Н.
Биопсия почки и генетическое исследование служат резервными диагностическими тестами в ситуации, когда диагноз аГУС сомнителен [4].
Центральным звеном в лечении аГУС является плазмотерапия, которая может проводиться в двух режимах: инфузии свежезамороженной плазмы (СЗП) и плазмообмен. Инфузии СЗП следует проводить в дозе 30–40 мл/кг в первые сутки и 10–20 мл/ кг во все последующие. Длительность терапии СЗП определяется в зависимости от ее эффективности. В качестве вспомогательной терапии может применяться диализ и трансфузия эритроцитарной массы. При отсутствии выраженной тромбоцитопении и признаков геморрагического синдрома важно проводить антикоагулянтную терапию [1–3].
Новым средством в лечении аГУС является экулизумаб (рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело класса G к С5 компоненту комплемента). Показаниями к назначению экулизумаба является отсутствие эффекта от плазмотерапии, осложнения лечения СЗП, рецидивирующий или семейный характер аГУС [5].
Пациентам с терминальной стадией хронической болезни почек, не имеющих экстраренальных проявлений ТМА, не ранее чем через 12 мес от начала заместительной почечной терапии может выполняться трансплантация почки.
ОПИСАНИЕ КЛИНИЧЕСКОГО СЛУЧАЯ
Пациентка К., 36 лет, доставлена в приемное отделение с жалобами на общую слабость, лихорадку до 38,5 °С, головокружение, рвоту, диарею по 5–6 раз/сут в течение 3 дней.
В анамнезе: 1–2 раза в год страдала сезонными инфекционными заболеваниями. Работает начальником юридического отдела. Наследственных заболеваний в семье не наблюдалось. Отмечала аллергическую реакцию в виде крапивницы на прием препаратов йодида калия. Вредные привычки отсутствуют. Гинекологический анамнез: 2 беременности, протекавшие без осложнений, завершившиеся естественными родами в срок. Менструальный цикл – 35 дней.
За 3 дня до манифестации симптомов показатели клинического и биохимического анализов крови, общего анализа мочи были в пределах нормы. В день появления первых симптомов больной проводилось раздельное диагностическое выскабливание полости матки по поводу полипа. Процедура прошла без осложнений, однако спустя 1 ч после ее завершения пациентка ощутила выраженную слабость, головную боль. В течение первых суток появились рвота, жидкий стул без примесей 5–6 раз в день и лихорадка до 38,5 °С. В связи с сохраняющимися в течение 3 дней симптомами пациентка вызвала скорую медицинскую помощь и была доставлена в городскую клиническую больницу № 15 им. О.М. Филатова.
При осмотре в стационаре: состояние тяжелое, нестабильное. Рост – 165 см. Масса тела – 50 кг. Сознание спутанное, контакту доступна, критика к тяжести состояния снижена, на вопросы отвечает односложно, с задержкой. Температура тела 36,9 °С. Кожные покровы и видимые слизистые оболочки бледные, сухие. Периферические отеки отсутствуют. Дыхание жесткое, определяется над всей поверхностью легких, хрипы не выслушиваются. ЧД – 25 в мин. SaO2 – 98% на воздухе. Перкуторный звук легочный. Тоны сердца приглушены, ритмичные. Пульс сниженного наполнения и напряжения, ритмичен, симметричен на обеих конечностях. АД 70/40 мм рт.ст., ЧСС 118 в мин. Живот при пальпации мягкий, безболезненный во всех отделах. Печень не увеличена. Область почек безболезненна при поколачивании.
Клинический анализ крови: эритроциты – 4,0×1012/л, гемоглобин – 121 г/л, средний объем эритроцитов – 90,0 фл, среднее содержание гемоглобина в эритроците – 30,5 пг, лейкоциты – 24,3×109/л, сегментоядерные нейтрофилы – 56%, палочкоядерные нейтрофилы – 24%, метамиелоциты – 7%, миелоциты – 4%, лимфоциты – 7%, моноциты – 2%, тромбоциты – 69×109/л.
Биохимический анализ крови: общий белок – 61,5 г/л, альбумин – 32,3 г/л, мочевина – 32,5 ммоль/л, креатинин – 627,7 мкмоль/л, билирубин общий – 14,3 мкмоль/л, калий – 3,1 ммоль/л, натрий – 134,4 ммоль/л, аланинаминотрансфераза – 176,6 Ед./л, аспартатаминотрансфераза – 168,4 Ед./л, креатинфосфокиназа – 2175 Ед./л, щелочная фосфатаза – 83,4 Ед./л, СРБ – 200,0 мг/л, лактатдегидрогеназа – 697 Ед./л, прокальцитонин – 71,2 нг/мл.
Общий анализ мочи: рН – 5,0, удельный вес – 1030 г/л, лейкоциты – 5–6 в п/зр, эритроциты – 10–15 в п/зр.
Суточная протеинурия – 0,33 г.
Коагулограмма: АЧТВ – 43,2 с, фибриноген – 2,61 г/л, D-димер – 1481 нг/мл.
Рентгенография органов грудной клетки и брюшной полости: без патологии.
УЗИ почек: без патологии.
КТ головного мозга: признаки неокклюзионной гидроцефалии.
Эхокардиография (ЭХОКГ): дилатация обоих предсердий. Глобальная систолическая функция левого желудочка не нарушена. Митральная регургитация 1 ст. Трикуспидальная регургитация 1 ст.
В связи с резко ухудшающимся общим состоянием пациентка была госпитализирована в реанимационное отделение, специализирующееся на экстракорпоральных методах детоксикации, для проведения сеанса гемодиализа по жизненным показаниям. С целью стабилизации гемодинамики была начата инфузия раствора норадреналина со скоростью 0,12 мкг/кг/мин, стерофундин по 500 мл 2 раза/сут, венофундин по 500 мл 1 раз/сут. На фоне терапии артериальное давление стабилизировалось и составляло 102/68 мм рт.ст. В первые сутки пациентка была осмотрена терапевтом, хирургом, гинекологом, неврологом, гематологом, инфекционистом. Основной диагноз оставался не ясен, по результатам осмотра и проведенной лабораторно-инструментальной диагностики консилиум заключил, что состояние больной наиболее вероятно соответствовало сепсису. С целью поиска возможных очагов инфекции проводилось УЗИ и КТ органов малого таза, КТ органов брюшной полости, на которых было выявлено наличие кист яичников.
Была начата терапия: эртапенем по 1,0 г/сут внутривенно, ванкомицин по 250 мг 4 раза/сут перорально, далтепарин натрия по 5000 Ед./сут подкожно, ацетазоламид по 250 мг/сут внутрь, омепразол по 40 мг/сут внутривенно, увеличена скорость инфузии норадреналина до 0,3 мкг/ кг/ мин. В клиническом анализе крови в динамике отмечалась прогрессирующая анемия (снижение Hb до 77 г/л) и тромбоцитопения (до 52×109/л). На повторных рентгенограммах органов грудной клетки определялось незначительное количество жидкости в обеих плевральных полостях. На вторые сутки от момента госпитализации пациентка была консультирована заведующей нефрологического отделения, на основании выраженных и нарастающих признаков тромботической микроангиопатии (тромбоцитопении, гемолитической анемии, острого почечного повреждения) был предположен дебют аГУС, для подтверждения которого необходимо было исключить причины первичной ТМА: ТТП и гемолитико-уремический синдром [1]. Определялась активность ADAMTS-13 (результат составил 67,5%), проводилась ПЦР на шига-токсин, продуцируемый E. Coli, – результат отрицательный. Выполнены посевы крови, мочи и кала – патологического роста не выявлено. Проводилась дифференциальная диагностика между заболеваниями и состояниями, вызывающими развитие вторичной ТМА [2]: ВИЧ-инфекция, СКВ, АФС, беременность, злокачественные новообразования, метилмалоновая ацидурия. Для этого были выполнены анализы на уровень С3, С4, гомоцистеина, бета-хорионического гонадотропина человека, антител к двуспиральной ДНК, антител к кардиолипину, волчаночного антикоагулянта, ИФА на ВИЧ-инфекцию. По всем исследуемым маркерам получены отрицательные результаты. Прямая проба Кумбса отрицательна. Таким образом, диагноз аГУС был подтвержден, после чего была начата трансфузия свежезамороженной плазмы в объеме 1500 мл в первые сутки, затем по 1000 мл/ сут в течение 7 дней. Также проводилось 3 сеанса высокообъемного плазмообмена (объем замещения до 2500 мл), 1 сеанс плазмафереза, гемотрансфузия 350 мл эритроцитарной взвеси. В результате проведенной терапии отмечалось положительная динамика состояния пациентки. Гемодинамика стабилизировалась, АД 105/70 мм рт.ст. без вазопрессорной поддержки. Отмечалась нормализация лабораторных показателей. Через 9 дней после госпитализации больная была переведена в нефрологическое отделение для продолжения антикоагулянтной терапии. В результате лечения отмечалась выраженная положительная динамика. Пациентка была выписана с улучшением состояния под наблюдение участковых врачей.
Спустя 12 мес при телефонном контакте пациентка сообщила, что рецидивов аГУС не отмечалось, повторно не госпитализировалась, чувствует себя удовлетворительно. Показатели клинического и биохимического анализов крови, общего анализа мочи в динамике в пределах нормы. От проведения молекулярно-генетического анализа больная отказалась.
ОБСУЖДЕНИЕ
Приведенный случай интересен тем, что демонстрирует сложность диагностики аГУС, обусловленную его низкой распространенностью, а также неспецифичностью симптомов. У данной больной аГУС не только не сопровождался артериальной гипертензией, которая встречается в большинстве случаев, но, более того, дебютировал стойкой гипотензией, потребовавшей проведения вазопрессорной поддержки. Также не отмечалось признаков кожного и отечного синдрома, однако наличие дилатации предсердий по данным ЭхоКГ, неокклюзионной гидроцефалии по КТ головного мозга и наличие жидкости в плевральных полостях, вероятно, явились следствием гиперволемии на фоне острого почечного повреждения. Добиться положительной динамики состояния пациентки и нормализации лабораторных показателей удалось с помощью плазмотерапии, что позволило избежать назначения экулизумаба на стадии дебюта аГУС. Тем не менее больной было рекомендовано определение уровня антител к фактору Н компонента комплемента, повышенного при антитело-опосредованной форме аГУС, и молекулярно-генетическое исследование с целью определения стратегии долгосрочной терапии и прогноза.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Данный случай представляет пример правильно выделенного из общей клинической картины ведущего синдрома, патогномоничного для небольшого спектра нозологий, что позволило сузить круг возможных причин, определить вектор дальнейшего диагностического поиска. Для постановки окончательного диагноза были проведены все необходимые лабораторные тесты. Триггером развития аГУС, по-видимому, явилась транзиторная бактериемия на фоне проводимой процедуры выскабливания по поводу полипа полости матки, так как отмечается четкая причинно-следственная связь между этими событиями.
