ВВЕДЕНИЕ
Диагностика аутовоспалительных состояний, которые представляют собой группу редких заболеваний, связанных с нарушением регуляции врожденного иммунитета, нередко бывает затруднена в связи с выходящей на передний план неспецифической клиникой системного воспаления.
Болезни Стилла у детей (системный ювенильный идиопатический артрит) и у взрослых (болезнь Стилла взрослых) рассматриваются как системные аутовоспалительные заболевания неизвестной этиологии [1]. В основе этих заболеваний лежат сходные иммунопатологические механизмы, обусловленные сложным взаимодействием генетических и внешнесредовых факторов [2]. Ведущим пусковым механизмом нейтрофильного воспаления выступает неконтролируемая активация криопириновой инфломассомы – крупного молекулярного комплекса, образующегося в макрофагах и нейтрофилах и обеспечивающего защиту от чужеродных микроорганизмов, в первую очередь бактерий [3].
Болезнь Стилла взрослых (БСВ) относится к числу орфанных заболеваний. Ее частота в мире составляет от 0,16 до 0,62 на 100 000 человек. Первый пик заболеваемости приходится на 15–25 лет, второй – на 36–46 лет. Очень редко БСВ развивается после 70 лет. Частота ее встречаемости у мужчин и женщин примерно одинакова [4].
Клинические проявления БСВ разнообразны и включают высокую лихорадку, боли в суставах, быстро исчезающую кожную сыпь макулопапуллезного типа, лимфаденопатию, гепатомегалию, спленомегалию и др. Подтверждение диагноза БСВ представляет собой сложную задачу и требует проведения дифференциальной диагностики с более распространенным в клинике синдромом системного воспалительного ответа, который проявляется фебрильной лихорадкой, тахикардией, нейтрофильным лейкоцитозом. Специфических критериев диагностики заболевания не существует, поэтому диагноз устанавливают путем исключения инфекционных заболеваний, злокачественных новообразований, аутоиммунных заболеваний, саркоидоза.
ОПИСАНИЕ КЛИНИЧЕСКОГО СЛУЧАЯ
Пациентка А., 57 лет, поступила в отделение урологии ГБУЗ «Клиническая больница № 6 им. Г.А. Захарьина» 24 апреля 2022 г. с жалобами на повышение температуры до 38,4 °С, тянущие боли в грудной клетке и поясничной области с обеих сторон, боли в крупных суставах, одышку, выраженную слабость.
Данные анамнеза: заболела за неделю до поступления в больницу, когда появились лихорадка, озноб и слабость. Немного позже присоединились боли в пояснице и грудной клетке. Больная самостоятельно делала внутримышечные инъекции цефтриаксона два дня, после чего отметила возникновение полиморфной сыпи на туловище и верхних конечностях, которую приняла за аллергическую реакцию. Также принимала ципрофлоксацин в таблетках и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Несмотря на проводимое лечение лихорадка сохранялась, нарастали слабость и одышка.
Пациентка работает медицинской сестрой, не исключался контакт с инфекционными больными. Проживает в частном доме, вследствие чего был возможен ее контакт с грызунами.
Данные объективного осмотра: состояние средней тяжести, на коже верхних и нижних конечностей, передней и задней поверхностях грудной клетки, поясничной области, живота – пятнисто-папуллезная сыпь розового цвета. Шейные лимфатические узлы увеличены, при пальпации безболезненны. Прилегающие к лимфатическим узлам кожные покровы и подкожная клетчатка не изменены. Суставы не изменены. В легких над всеми полями ясный легочный звук, дыхание везикулярное, хрипов нет. Частота дыхательных движений в покое 18/мин. Границы сердца при перкуссии смещены влево. Тоны сердца приглушены, ритмичные. Частота сердечных сокращений 80/ мин, пульс 80/мин, артериальное давление 120/80 мм рт.ст. Живот симметричный, в акте дыхания участвует, при пальпации мягкий, безболезненный. Нижний край печени выступает из-под края реберной дуги на 2 см. Селезенка пальпируется, безболезненная. Почки в положении лежа и стоя не пальпируются, пальпация области почек умеренно болезненная. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон. Мочеиспускание свободное, безболезненное. Отеков нет.
Данные анализа крови при поступлении: обращали на себя внимание анемия (гемоглобин – 108 г/л, эритроциты – 3,6 × 1012/л), тромбоцитопения до 93 × 109/л, лейкоцитоз до 15,6 × 109/л с нейтрофилезом (палочкоядерные нейтрофилы – 17%, сегментоядерные – 65%), увеличение скорости оседания эритроцитов (СОЭ) до 50 мм/ч, повышение уровня С-реактивного белка до 166,7 мг/л. Уровень прокальцитонина – 0,5 нг/мл.
В анализе мочи был обнаружен белок до 1,1 г/л.
При ультразвуковом исследовании (УЗИ) органов брюшной полости и забрюшинного пространства были выявлены диффузные изменения в печени и поджелудочной железе, гепатомегалия, спленомегалия.
Данные эхокардиографии: аортальная регургитация 1 ст., диастолическая дисфункция левого желудочка по гипертрофическому типу, легочная гипертензия 1 ст. (систолическое давление в легочной артерии 45 ммц рт.ст.), незначительное количество жидкости в перикарде без признаков тампонады.
При УЗИ плевральных полостей определялся двусторонний гидроторакс (слева количество жидкости – до 700 мл, справа – до 400 мл).
На основании наличия стойкой лихорадки, лабораторных признаков системной воспалительной реакции, гепатоспленомегалии было высказано предположение, что у больной имеется синдром системного воспалительного ответа с развитием сепсиса и высоким риском полиорганной недостаточности.
Проводился диагностический поиск первичного инфекционного очага по алгоритму лихорадки неясного генеза. Реакция Вассермана, исследования на ВИЧ, гепатиты В, С, геморрагическую лихорадку с почечным синдромом (исследование крови методом полимеразной цепной реакции), COVID-19 (мазок), эхинококк, описторхии, токсокары (иммуноферментный анализ), брюшной тиф (реакция пассивной гемагглютинации) были отрицательны. Бактериальный посев мочи, крови на стерильность (трижды), мочи и мокроты на микобактерии туберкулеза (трижды) не выявили роста микрофлоры.
Результаты мультиспиральной компьютерной томографии органов грудной клетки: двусторонний гидроторакс, застой в легких, данные в пользу компрессионных изменений левого легкого, не исключалась левосторонняя нижнедолевая пневмония.
Анализ плевральной жидкости выявил лабораторные признаки экссудата. В цитологических препаратах на фоне крови определялось большое количество лейкоцитов, макрофаги, гистиоциты. Обнаружены единичные клетки, подозрительные на онкопатологию.
Результаты консультирования онкологом, фтизиатром: данных в пользу первичных и вторичных новообразований органов грудной клетки, туберкулез выявлено не было.
Консультация гематолога: лейкемоидная реакция смешанного типа, вторичная анемия хронических заболеваний, средней степени тяжести.
Пациентке была проведена последовательная антибактериальная терапия антибиотиками резерва: 5 дней – ципрофлоксацин 500 мг внутривенно капельно 2 раза/сут, далее – ванкомицин 1 г внутривенно 2 раза/сут и меропенем 1 г внутривенно 2 раза/сут. Также пациентке были назначены НПВП.
Для исключения системных заболеваний с 5-го дня от момента госпитализации была назначена терапия ex juvantibus малыми дозами преднизолона 15 мг/сут и дополнительные обследования на волчаночный антикоагулянт, ревматоидный фактор, LE-клетки, антинуклеарные антитела, которые были отрицательными.
С 5 мая 2022 г. пациентке был отменен меропенем и добавлены имипенем 0,5 г + циластатин 0,5 г, линезолид 0,6 г внутривенно. Несмотря на массивную антибиотикотерапию и небольшие дозы кортикостероидных гормонов, у пациентки продолжалась стойкая лихорадка с ознобами, лабораторные данные свидетельствовали о продолжающемся воспалении (табл. 1), однако полиорганная недостаточность не прогрессировала.
Через месяц от момента госпитализации консилиумом во главе с главным ревматологом области было принято решение: на основании наличия лихорадки, поражения кожи, артралгии, плеврита, увеличения трансаминаз, отрицательных ревматоидного и антинуклеарного факторов, с учетом исключения онкологической патологии и отсутствия прогрессирования сепсиса считать рабочим диагнозом болезнь Стилла у взрослых.
Больной была начата пульс-терапия метилпреднизолоном по 750 мг внутривенно капельно и увеличена доза преднизолона до 60 мг/сут. Через двое суток после начала пульс-терапии сначала уменьшилась до 37,3 °С, а затем стойко нормализовалась температура, постепенно пришли в норму лабораторные показатели. Пациентка была выписана 10 июня 2022 г., через 2 мес от начала заболевания, в удовлетворительном состоянии.
ОБСУЖДЕНИЕ
Распознавание БСВ часто представляет трудности в связи с низкой информированностью врачей о редких заболеваниях, а также в силу полиморфности клинических и лабораторных проявлений этой патологии. Основные из них – высокая лихорадка, артралгии/артриты, сыпь, лейкоцитоз, боли в горле, гепато- и спленомегалия, миалгия, плеврит, перикардит и др. [5]. Кожная сыпь при БСВ розового цвета, пятнисто-папуллезная, преходящая, без зуда, часто наблюдающаяся во время лихорадочных эпизодов. В ряде случаев ее неправильно интерпретируют как лекарственную [6].
Ведущим и наиболее заметным симптомом БСВ выступает лихорадка, которая обычно предшествует остальным проявлениям, возникает ежедневно, иногда достигает максимума два раза в день и проходит в течение нескольких часов [7]. Поэтому правильный диагноз чаще всего достигается методом исключения при обследовании больного с лихорадкой неясного генеза.
Клинико-лабораторные проявления заболевания в рассмотренном случае не позволяли отрицать наличие системной воспалительной реакции как ответ на инфекционное поражение. На сепсис указывала температурная реакция, нейтрофильный лейкоцитоз, увеличение С-реактивного белка, прокальцитонинемия [8]. В первую очередь следовало осуществить поиск возможного первичного инфекционного очага для исключения развития сепсиса. Выполненные диагностические мероприятия не выявили очага инфекции. Этот факт вместе с отсутствием положительного эффекта от массивной антибиотикотерапии заставлял сомневаться в первоначальном предположении о наличии синдрома системного воспалительного ответа. Вместе с тем нарастающая анемия, лейкоцитоз со сдвигом влево, гипоальбуминемия требовали осторожности в назначении больших доз глюкокортикостероидов.
Наблюдение в течение месяца, неэффективность лечения антибиотиками и исключение онкологических и аутоиммунных заболеваний дали основания специалистам обратиться к диагностическим критериям БСВ, предложенным Yamaguchi M. et al. в 1992 г. и модифицированyыv Fautrel B. et al. в 2002 г. [9, 10] (табл. 2), с помощью которых был выставлен диагноз и назначено лечение глюкокортикоидами и метотрексатом. Положительный эффект терапии подтвердил правильность поставленного диагноза.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
БСВ и синдром системного воспалительного ответа сопровождаются сходными клиническими симптомами, такими как лихорадка, нейтрофильный лейкоцитоз, увеличение СОЭ и С-реактивного белка, что затрудняет их дифференциальную диагностику. Отметим, что эта проблема стала еще более актуальной период пандемии COVID-19. Своевременная диагностика аутовоспалительных заболеваний зависит от настороженности врачей и их способности разобраться в необычных клинических проявлениях.
