ВВЕДЕНИЕ
Концепция «хронической болезни почек» (ХБП), аналогичная ИБС, ХСН, ХОБЛ, окончательно оформилась в 2002 г., в первую очередь, для эпидемиологических целей скрининга, стратификации прогноза, выявления факторов риска, а также введения единой терминологии, критериев исхода заболевания, что позволило проводить сопоставимые клинические исследования, разрабатывать международные и национальные клинические рекомендации для отдельных, различающихся по тяжести и прогнозу групп больных с патологией почек. ХБП является распространенным заболеванием (10–15% населения Земли). Причин ХБП много, однако сахарный диабет (СД) и артериальная гипертензия (АГ) являются основными у двух третьих популяции больных ХБП.
Хроническая болезнь почек (ХБП) определяется как нарушение структуры и/или функции почек, которое сохраняется более 3 мес. Для постановки диагноза (скрининга) ХБП требуется учитывать два параметра: скорость клубочковой фильтрации (СКФ) и экскрецию альбумина с мочой. Функция почек оценивается через СКФ, которая рассчитывается с использованием креатинина сыворотки крови по формуле, разработанной Сотрудничеством по эпидемиологии хронической болезни почек (CKD- EPI). Вторым необходимым параметром для полной диагностики и стратификации ХБП служит экскреция альбумина с мочой. С этой целью альбумин и креатинин определяют в утренней порции мочи и представляют в виде соотношения ACR («альбумин-креатининовое соотношение»). Сбор суточной мочи при этом не требуется. Важно, что ACR может быть патологическим и указывать на диагноз ХБП даже при совершенно нормальной СКФ. Таким образом, врачам первичного звена крайне важно регулярно определять ACR и расчетную СКФ у больных главных групп риска (пациентов с диабетом, АГ, ожирением, атеросклеротической сердечно-сосудистой болезнью, лица пожилого возраста), чтобы как можно ранее выявить случаи ХБП и назначить ренопротективную терапию [1, 2].
Предложенная KDIGO классификация стратифицирует больных с диагностированной ХБП по причине заболевания (гломерулярные иммуновоспалительные, сосудисто-метаболические, тубуло-интерстициальные), по 6 категориям СКФ и 3 категориям альбуминурии (рис. 1). Для прогноза решающим фактором является уровень альбуминурии. Так, пациенты с СКФ >60 мл/мин/1,73 м2 без патологической экскреции альбумина имеют нормальный риск смертности, в то время как у больных с той же СКФ, но альбуминурией ≥3 мг/г он повышен более чем в 300 раз. Если СКФ падает ниже 60 мл/мин/1,73 м2, то риск смертности возрастает экспоненциально [2, 3].
ВЕДЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК ВРАЧАМИ ПЕРВИЧНОГО ЗВЕНА И НАПРАВЛЕНИЕ ПОД НАБЛЮДЕНИЕ НЕФРОЛОГОМ
Руководящими принципами KDIGO 2012 г. для врачей первичного звена, которые наблюдают пациентов ХБП, не требующих лечения диализом, определены критерии направления к нефрологу:
1) снижение СКФ до ≤0 мл/мин/1,73 м2;
2) при ≤60 мл/мин/1,73 м2, если сопутствующая альбуминурия ≥ стадии А2;
3) присутствует неурологическая гематурия;
4) рефрактерная АГ;
5) быстро прогрессирующая ХБП. При этом быстрое прогрессирование заболевания определяется как снижение СКФ ≥5 мл/мин/1,73 м2 ежегодно [1, 2, 4].
Различные аспекты ведения пациентов с ХБП обобщены на рисунке 2.
Все больные с ХБП в случае необъяснимого ухудшения функции почек должны обследоваться для выявления его обратимых причин: помимо компенсации гиповолемии и исключения постренального компонента, важно вовремя начать специфическое лечение основной болезни (например, иммуносупрессию при аутоиммунном заболевании почек).
Предотвращение прогрессирования заболевания имеет важное значение для общего прогноза больных ХБП. С этой целью применяются медикаментозные и немедикаментозные методы. Именно в лекарственных подходах к терапии ХБП в последние годы наблюдаются важные новации [5].
Ингибирование прогрессирования заболевания ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II
Ингибиторы АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II (БРА) являются антигипертензивными препаратами выбора для больных ХБП и рекомендуются в текущем руководстве KDIGO для всех пациентов с систолическим артериальным давлением (САД) >120 мм рт.ст. на стадиях ХБП G1–G4 и A2–A3, с сахарным диабетом или без него. Независимо от снижения артериального давления (АД) ингибиторы АПФ/БРА проявляют при ХБП нефропротекторный эффект в виде снижения протеинурии. Однако комбинация этих классов лекарственных средств для снижения протеинурии не рекомендуется из-за повышенного риска осложнений [6, 7].
ЛЕЧЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК И САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2-ГО ТИПА
В дополнение к установленной ранее терапии ингибиторами АПФ или БРА недавнее одобрение для лечения ХБП ингибиторов натриево-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГЛТ2) представляет собой новую веху ренопротекции. Обширные клинические исследования показывают, что этот класс препаратов значительно снижает смертность от всех причин и риск прогрессирования ХБП у пациентов с СД и без диабета в различных клинических условиях. При ХБП у больных диабетом появляются дополнительные варианты, основанные на данных о замедлении прогрессирования ХБП агонистами рецепторов глюкагоноподобного пептида 1-го типа (арГПП-1) и нестероидными антагонистами минералокортикоидных рецепторов (АМР).
Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа
В руководстве KDIGO по лечению СД 2 при ХБП 2020 г. применение ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГЛТ2) рекомендуется в качестве терапии первой линии в дополнение к модификации образа жизни и метформину. Руководство рекомендует начать терапию иНГЛТ2, если СКФ >30 мл/мин/1,73 м2, и прекратить их прием по достижении стадии диализа [8–11].
Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1
Если терапия диабета первой линии не позволяет достичь индивидуализированных рекомендуемых значений гемоглобина A1c (HbA1c) от 6,5 до 8,0%, руководство рекомендует добавить к терапии агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (арГПП-1) длительного действия. Препараты этой группы, помимо снижения смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, продемонстрировали способность подавлять прогрессирование ХБП, способствуя уменьшению альбуминурии и снижению СКФ [11, 12].
Финеренон
Финеренон – перспективный препарат для лечения пациентов с ХБП и СД 2, недавно одобренный в Европейском союзе (ЕС). Он относится к антагонистам минералокортикоидных рецепторов (АМР), но в отличие от спиронолактона или эплеренона является нестероидным веществом, и, по-видимому, его прием сопряжен с более низким риском гиперкалиемии [13]. Одобрение этого лекарственного средства ЕС было основано на данных исследований FIDELIO-DKD и FIGARO-DKD. В первом 5734 пациента с ХБП и СД 2 были рандомизированы на группы, получавшие финеренон или плацебо. Пациенты, принявшие участие в этом исследовании, имели СКФ от 25 до 75 мл/ мин/1,73 м2 и uACR >30 мг/г и ≤5000 мг/г. Важно отметить, что все участники получали стандартную терапию для снижения уровня глюкозы в крови и максимально переносимые дозы ингибиторов АПФ/БРА. Риск сердечно-сосудистой смертности и прогрессирования ХБП был достоверно снижен через 2,6 года в группе финеренона.
В исследовании FIGARO-DKD, опубликованном в 2021 г., оценивалась комбинированная сердечно-сосудистая конечная точка в дополнение к FIDELIO-DKD. Это исследование также включало пациентов с более низкими стадиями ХБП (до G1), но тяжелой альбуминурией. У участников, применявших финеренон, отмечалось снижение риска сердечно-сосудистой смертности.
Текущие руководящие принципы KDIGO еще не содержат рекомендаций по добавлению к лечению СД при ХБП препарата финеренон. Во время набора в исследование FIGARO-DKD рекомендации по терапии СД 2 уже изменились, пополнившись такими группами лекарственных средств, как иНГЛТ2 и арГПП-1. Анализы подгрупп показали, что финеренон также снижает сердечно-сосудистую смертность у этих пациентов, поэтому комбинированная терапия, включающая финеренон, иНГЛТ2 и, возможно, арГПП-1 может быть полезной, но это необходимо будет уточнить в дальнейших исследованиях [10].
Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа для лечения ХБП
Дапаглифлозин стал первым иНГЛТ2, одобренным в августе 2021 г. для лечения пациентов с ХБП независимо от наличия СД 2. Такое решение было основано на результатах исследования DAPA-CKD с участием 4304 пациентов с СД или без него, имевших СКФ от 25 до 75 мл/мин/1,73 м2, uACR от 200 до 5000 мг/г и рандомизированных для получения дапаглифлозина (10 мг/сут) или плацебо. Терапию дапаглифлозином проводили на фоне максимально переносимых доз ингибиторов АПФ или БРА. Дапаглифлозин снижал риск возникновения комбинированной конечной точки почечной смертности, прогрессирования до терминальной стадии почечной недостаточности или снижения СКФ (на >50%) на 2% за 4,44 года. Таким образом иНГЛТ2 дапаглифлозин теперь доступен в качестве одобренной и эффективной терапии для подавления прогрессирования ХБП [10].
ЛЕЧЕНИЕ СОПУТСТВУЮЩИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
В случае ухудшеня функции почек при ХБП могут возникать специфические осложнения, последовательное лечение которых прогностически актуально. К таким осложнениям относятся:
- гиперволемия;
- гиперкалиемия;
- метаболический ацидоз;
- минерально-костные нарушения (CKD-MBD);
- гипертония;
- почечная анемия;
- дислипопротеинемия.
Гиперволемия
Гиперволемия связана с повышенным риском смертности и прогрессирования до терминальной стадии почечной недостаточности у пациентов с ХБП. Руководство KDIGO рекомендует при ХБП ограничение потребления натрия до <2 г/ сут. В случае диуретической терапии под сомнение ставится оправданность приема петлевых, тиазидных диуретиков и АМР, но ни KDIGO, ни другие руководства четких рекомендаций в этом отношении не дают. Традиционно петлевые диуретики часто использовались при продвинутой ХБП с объемной перегрузкой; тиазидные диуретики применялись реже, поскольку считались менее эффективными при более низкой СКФ. Однако недавно опубликованное исследование CLICK показало, что тиазидный диуретик хлорталидон у пациентов с ХБП со средней СКФ 23 мл/мин на 1,73 м2 обладает высокой эффективностью в снижении АД. На практике рекомендуется индивидуализированная моно- или комбинированная терапия указанными классами мочегонных препаратов, при выборе которых помимо клинической оценки объемного статуса должны учитываться целевое АД, электролиты сыворотки и кислотно-щелочной баланс [1, 2].
Артериальная гипертензия
В руководстве KDIGO 2012 г. по контролю АД при ХБП рекомендуется его снижение до <130/80 мм рт.ст. В 2021 г. руководство было пересмотрено и теперь содержит указания на более низкое целевое САД – менее 120 мм рт.ст. Правда, это не относится к пациентам, готовящимся к трансплантации почки, находящимся на диализе, а также к пациентам с диабетом, для которых применяется более высокий уровень целевого АД. Основой для этого целевого значения является исследование SPRINT, в котором сравнивались систолическое АД на уровне <120 мм рт.ст. против <140 мм рт.ст. Сердечно-сосудистые события и смертность от всех причин были значительно снижены в группе с более низким целевым показателем САД (<120 мм рт.ст.). Отклоняясь от этой рекомендации, американские и европейские руководства по лечению гипертонии рекомендуют САД <130 мм рт.ст. в качестве целевого значения для пациентов с диабетом [14, 15].
Отметим, что целевые значения АД для пациентов с диабетической и недиабетической ХБП в настоящее время различны.
Если из упоминавшегося исследования SPRINT пациенты с СД были исключены, то в исследовании ACCORD оценивалось достижение целевых показателей АД именно у больных с диабетом. ACCORD не выявил преимущества более строгой корректировки систолического АД до <120 мм рт. ст. в отношении сердечно-сосудистых событий при СД. Вопрос о том, кроются ли причины таких результатов в дизайне этого исследования, остается открытым. Поэтому целевые значения АД для пациентов с диабетической и недиабетической ХБП различаются в актуальных рекомендациях [12, 15, 16].
Метаболический ацидоз
Руководство KDIGO рекомендует больным ХБП с концентрацией бикарбоната в сыворотке крови <22 ммоль/л принимать бикарбонат перорально до достижения его нормальных концентраций в сыворотке крови. Данные недавно проведенного метаанализа свидетельствуют, что коррекция метаболического ацидоза у больных ХБП пероральным бикарбонатом связана с более низким риском прогрессирования заболевания. Однако общие доказательства этого еще достаточно слабы [17].
Гиперкалиемия
Гиперкалиемия – распространенная проблема у пациентов с ХБП. Она связана с уменьшением почечной экскреции калия, потенцируется богатой калием диетой или индуцируется одновременным приемом препаратов с калийсберегающим эффектом (ингибиторы АПФ/БРА/АМР). Согласно KDIGO, пациенты с ХБП должны получать рекомендации по питанию с учетом содержания продуктах калия. Однако это руководство не содержит рекомендаций по лекарственным средствам для лечения хронической гиперкалиемии у пациентов с ХБП. В то же время Британское руководство уже рекомендует использование пероральных калий-связывающих препаратов у пациентов со стадией ХБП от 3b до 5 (не требующей диализа) и стойкой гиперкалиемией (>6 ммоль/л) на терапии ингибиторами АПФ/БРА. В дополнение к калий-связывающим препаратам – полистиролсульфонату кальция и полистиролсульфонату натрия, которые применяются уже в течение длительного времени, недавно были одобрены для применения патиромер и циклосиликат циркония натрия. Метаанализ исследований четырех калий-связывающих препаратов предоставил слабые доказательства их пользы при лечении гиперкалиемии у пациентов с ХБП. Эти препараты могут снижать уровень калия при ХБП, но их благотворного влияния на смертность или прогрессирование этого заболевания показано не было [6].
Минерально-костные нарушения при ХБП (CKD-MBD)
KDIGO 2012 г. рекомендует определение кальция, фосфата, интактного паратиреоидного гормона (iPTH) и щелочной фосфатазы при СКФ <45 мл/мин/1,73 м2, поскольку с этой стадии ХБП следует ожидать возникновения вторичного гиперпаратиреоза, который характеризуется сложным взаимодействием дефицита витамина D, повышенного фактора роста фибробластов 23 (FGF23), гипокальциемии и гиперфосфатемии. Отдельное руководство по CKD-MBD было выпущено в рамках KDIGO в 2017 г. В соответствии с ним крови в качестве первой терапевтической меры рекомендуется нормализация уровня фосфатов в сыворотке. В настоящее время нет доказательств пользы профилактической фосфат-снижающей терапии у пациентов с ХБП G3b–G4 стадий и все еще нормальными уровнями фосфатов крови. В случае стойкого повышения iPTH следует в первую очередь скорректировать гиперфосфатемию, гипокальциемию и дефицит витамина D [18, 19].
Почечная анемия
Дефицит железа и эритропоэтина (ЭПО) со снижением продукции ретикулоцитов служит основной причиной анемии у пациентов с ХБП. В терапии этого осложнения заболевания применяется принцип «железо перед ЭПО». Например, KDIGO рекомендует предпочтительно внутривенное замещение железа при ХБП с симптоматической анемией и насыщением трансферрином <30% и уровнями ферритина <500 мкг/л. ЭПО следует использовать у пациентов с ХБП и гемоглобином (Hb) <10 г/дл после оценки динамики его уровня и реакции на компенсацию дефицита железа. Для целевого показателя Hb в рамках ЭПО фраза «чем выше, тем лучше» не применяется. Напротив, во многих исследованиях целевого Hb при замещении ЭПО значения Hb >11 г/дл были связаны с повышенной частотой сердечно-сосудистых осложнений, злокачественных новообразований, а также с увеличением уровня смертности. Поэтому в руководстве KDIGO по почечной анемии рекомендуется, чтобы при терапии ЭПО значение Hb не поддерживалось длительно выше 11,5 г /дл [20].
Ингибиторы пролилгидроксилазы HIF (гипоксией индуцируемый фактор HIF), такие как дапродустат, вададодустат и роксадустат, являются новыми лекарственными веществами, которые действуют путем повышения эндогенных уровней ЭПО. В качестве перорально доступных терапевтических средств они представляют собой альтернативу производным ЭПО, вводимым подкожно или внутривенно, и поэтому, по-видимому, особенно подходят для лечения анемии у пациентов, не нуждающихся в диализе [21].
Дислипопротеинемия
Нарушения липидного обмена широко распространены при ХБП и выступают определяющим фактором высокого сердечно-сосудистого риска у пациентов с этим заболеванием. KDIGO опубликовала собственное руководство по нарушениям липидного обмена при ХБП и, за исключением пациентов на диализе, рекомендует прием статинов для всех пациентов с ХБП в возрасте >50 лет. У пациентов <50 лет терапию статинами следует назначать при наличии дополнительного кардиоваскулярного фактора риска, такого как СД [22].
КОРРЕКЦИЯ ДОЗЫ МЕДИКАМЕНТОВ
KDIGO рекомендует тщательно рассматривать показания к назначению нефротоксичных препаратов и корректировать их дозировку в соответствии с функцией почек. У пациентов с СКФ <60 мл/мин/1,73 м2 и острым ухудшением функции почек руководство рекомендует отменять потенциально нефротоксичные препараты, такие как ингибиторы АПФ, БРА, спиронолактон, литий или дигоксин. Такая «пауза больничного дня» также рекомендуется для иНГЛТ2 [1, 2].
ПОДГОТОВКА К ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ПОЧЕЧНОЙ ТЕРАПИИ
Практическое руководство KDIGO по гемодиализу 2015 г. рекомендует, чтобы пациенты с СКФ <30 мл/мин/1,73 м2 были проинформированы о возможных методах заместительной почечной терапии (гемодиализ, перитонеальный диализ, трансплантация почки от живого или трупного донора), чтобы иметь возможность своевременно провести необходимые подготовительные процедуры (сосудистый доступ к диализу, уточнение возможности трансплантации) [1, 2].
ВЫВОДЫ ДЛЯ ПРАКТИКИ
- Диагноз ХБП может быть поставлен, когда есть структурное повреждение почек или СКФ снижается в течение ≥3 мес.
- ХБП классифицируется на стадии G1–G5 на основе СКФ и на стадии A1–A3 на основе соотношения альбумин-креатинин в моче (uACR). Классификация определяет почечный и сердечно-сосудистый прогноз пациентов с ХБП.
- Большинство больных ХБП с СКФ >60 мл/ мин/1,73 м2 наблюдаются не нефролагами, а терапевтами и врачами общей практики.
- Антигипертензивными препаратами выбора при ХБП служат ингибиторы АПФ или БРА. Целевое САД при этом составляет <120 мм рт. ст.
- Дапаглифлозин является одобренным и эффективным терапевтическим средством для подавления прогрессирования ХБП.
- Для пациентов с СД 2 и ХБП в качестве еще одного терапевтического средства, оказывающего благотворное влияние на прогрессирование ХБП, одобрен финеренон.
- Гиперволемия, гиперкалиемия, метаболический ацидоз, АГ, нарушения минерально-костного обмена, почечная анемия и дислипопротеинемия являются важными сопутствующими осложнениями ХБП, требующими постоянного тщательного контроля и лечения.
