В связи с возрастным «накоплением» болезней и совершенствованием диагностических возможностей в большинстве клинических случаев имеет место множественность сопутствующих заболеваний – полиморбидность (независимое сочетание различных болезней у одного пациента). Проблема полиморбидности широко обсуждается у разных категорий пациентов [1, 2], а ее причинами могут быть анатомическая близость пораженных органов, временная причинно-следственная связь между болезнями и др. Наличие 2-х заболеваний и более у одного пациента часто диктует необходимость одновременно использовать в его лечении препараты из нескольких фармакологических групп.
Сочетание заболеваний сердечно-сосудистой системы и органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) довольно часто встречается в практике терапевта, кардиолога и гастроэнтеролога. К основным проблемам, с которыми сталкивается врач при лечении таких больных, относят дифференциальную диагностику болей в грудной клетке (БГК) и выбор рациональной фармакотерапии с учетом возраста и сопутствующей патологии. БГК является одной из наиболее распространенных жалоб, по поводу которой больные обращаются за медицинской помощью. Значение правильного (или неверного) установления ее причины и соответствующего лечения чрезвычайно велико. С одной стороны, недооценка тяжести состояния, неправильная постановка диагноза, например нераспознанный инфаркт миокарда или расслаивающая аневризма аорты, могут привести к летальному исходу. С другой стороны, гипердиагностика ишемической болезни сердца (ИБС), стенокардии приводит к проведению ненужного лечения и дорогостоящего инструментального обследования. При наличии у пациентов болей за грудиной кардиологам и гастроэнтерологам приходится прежде всего проводить дифференциальный диагноз между ИБС и заболеваниями пищевода. Это особенно актуально в последние годы из-за значительной распространенности ИБС и заболеваний пищевода с тенденцией к увеличению частоты возникновения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). Учитывая близкое анатомическое положение и общность иннервации, загрудинную боль ишемической этиологии трудно дифференцировать с болью, обусловленной заболеваниями пищевода [3]. Например, исследование ERASE Chest Pain Trial, проведенное в Филадельфии, показало, что у 81–86% пациентов, обратившихся за экстренной медицинской помощью с жалобами на загрудинную боль, не был подтвержден диагноз ИБС [4]. По имеющимся данным, распространенность ГЭРБ среди больных ИБС, верифицированной с помощью коронароангиографии, варьирует от 30 до 50% [5]. У пациентов с БГК при тщательном обследовании, включающем суточное мониторирование ЭКГ, проведение нагрузочных проб и коронарографии, могут отсутствовать изменения, характерные для ИБС. БГК при ГЭРБ может быть спровоцирована физической нагрузкой даже во время проведения велоэргометрии. В этом случае БГК расценивают как «некардиальное» проявление ГЭРБ или «non-cardiac chest pain syndrome». В то же время до 50% больных со стенокардией, обусловленной коронарным атеросклерозом, страдают ГЭРБ.
Особый практический интерес представляет синдром взаимного отягощения коронарной болезни и патологии пищевода. Для дифференциальной диагностики БГК при ГЭРБ, ИБС, а также их комбинации проводят одновременное рН- и ЭКГ-мониторирование, что может выявить и подтвердить взаимосвязь ГЭРБ с загрудинной болью, нарушениями ритма сердца и ишемическими изменениями на ЭКГ [6–8].
К общим факторам риска вышеуказанных заболеваний относят: возраст, ожирение, курение, злоупотребление алкоголем. Ожирение является независимым и широко распространенным фактором риска как ИБС, так и ГЭРБ.
Результаты популяционного исследования МЭГРЕ (изучение распространенности ГЭРБ в России), проведенного по международной методологии, продемонстрировали наличие количественных критериев ГЭРБ у 13,3% опрошенных. Наряду с изжогой и регургитацией, с ГЭРБ ассоциированы: отрыжка воздухом, хронический кашель, диспепсия и боль за грудиной, частота которой составляла 15,5%. У больных с верифицированной ГЭРБ, преимущественно пожилого и старческого возраста, боль за грудиной являлась поводом для обращения к врачу чаще, чем изжога.
По данным А.А. Машаровой (2008), ГЭРБ как единственное заболевание была выявлена у 95 из 259 (36,7%) больных до 60 лет и лишь у 1 пациента старше 60 лет (0,4%; p<0,0001). При этом 3 сопутствующих заболевания и более у больных пожилого и старческого возраста встречались существенно чаще, чем у пациентов моложе 60 лет: соответственно у 14,3 и 51,4% (p<0,0001). У больных старше 60 лет в структуре сопутствующей патологии преобладают артериальная гипертензия (59,3%) и ИБС (41,1%), требующие постоянного приема соответствующих лекарственных средств. У пациентов моложе 60 лет ГЭРБ чаще сочетается с заболеваниями гепатопанкреатодуоденальной зоны – хроническим панкреатитом (34,0%), стеатозом печени (21,6%), язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в анамнезе (18,9%), хроническим холециститом (16,6%) и др. [9]. У больных старше 60 лет отмечена высокая распространенность рефлюкс-эзофагита и внепищеводных проявлений ГЭРБ с превалированием кардиальной симптоматики [10].
Е.В. Онучина и соавт. [10] провели анализ частоты развития осложнений ГЭРБ у больных разных возрастных групп. В стационарных условиях были обследованы 1100 пациентов в возрасте от 60 до 75 лет (в среднем 69,0±5,9 года) и 453 пациента в возрасте от 36 до 60 лет (в среднем 45,6±9,4 года). Общая частота осложнений у пожилых больных достигала 14,5%, а в группе среднего возраста этот показатель составил лишь 5,7% (р<0,001). Анализ отдельных осложнений выявил наибольшее влияние возрастного фактора на возникновение язв по сравнению со стриктурами и кровотечениями. Полученные данные показали, что ГЭРБ у пожилых пациентов является тяжелым заболеванием, ассоциированным (особенно при эрозивной форме) с повышенным риском развития осложнений.
Недостаточно изучены патогенетические механизмы, способствующие появлению БГК, ассоциированные с нарушением моторики пищевода. Предполагают, что к их числу относятся:
- патологические сокращения стенок пищевода вследствие «раздражения» специфических механорецепторов, располагающихся под слизистой оболочкой пищевода;
- изменение порога чувствительности пищевода, способствующее изменению давления в нем, растяжение стенок пищевода приводит к ишемии мышц, причина которой – ухудшение кровоснабжения;
- растяжение стенок пищевода, возникающее при нарушении расслабления его нижнего сфинктера и/или задержке пищевых масс в его просвете.
Можно полагать, что иногда рефлюксы при ГЭРБ служат триггерным механизмом возникновения приступов стенокардии.
При дифференциальной диагностике БГК необходимо учитывать и вероятность появления болей, ассоциированных с язвенной болезнью, заболеваниями желчного пузыря, диффузным эзофагоспазмом, ахалазией кардии, расстройством психики.
Из вышеизложенного следует, что вопросы диагностики и лечения ГЭРБ у больных разных возрастных групп до сих пор остаются спорными, что особенно актуально у пациентов пожилого и старческого возраста, у которых часто имеется широкий спектр сопутствующей патологии, ведущей к недооценке и неверной трактовке симптомов ГЭРБ. Кроме того, пожилые больные обычно получают по поводу имеющихся заболеваний множество медикаментов, что может способствовать появлению или усугублению симптомов ГЭРБ; также у них высок риск лекарственных взаимодействий.
В связи с этим еще одной проблемой, связанной с назначением лечения пациентам с ИБС и патологией ЖКТ, является выбор рациональной фармакотерапии. В подобных случаях врач должен руководствоваться патогенетическими механизмами основного заболевания и наличием сопутствующей патологии [11]. Именно полиморбидность, вынуждающая больного наблюдаться одновременно у врачей нескольких специальностей, является причиной лекарственной полифармакотерапии как сложившейся практики, т.к. каждый из наблюдающих больного специалистов согласно стандартам или установившейся практике обязан выполнять целевые назначения [12]. Воздействие лекарственных препаратов на появление и прогрессирование симптомов заболеваний сердечно-сосудистой системы и ЖКТ создает определенные диагностические трудности, а также диктует необходимость поиска оптимальных методов диагностики и лечения больных с коморбидным течением ИБС и ГЭРБ [3].
Известно, что препараты, используемые для лечения ИБС и артериальной гипертензии, в т.ч. нитраты и антагонисты кальция, оказывая расслабляющее действие на гладкую мускулатуру пищевода, могут увеличивать количество рефлюксов. У пациентов с полиморбидной патологией данное обстоятельство может приводить к усугублению симптомов рефлюкс-эзофагита, следовательно, вопрос лечения больных ГЭРБ приобретает особое значение.
В литературе имеются данные о том, что терапия, направленная на устранение симптомов ГЭРБ, может оказывать положительное действие на течение ИБС, а именно снижать количество эпизодов ишемии миокарда и нарушений ритма сердца. В работе О.П. Алексеевой и соавт. [13] представлены результаты исследования по изучению влияния антисекреторной терапии на течение ИБС. В группе больных с сочетанием ГЭРБ и ИБС чаще, чем при монопатологии, возникали БГК, регистрировался высокий функциональный класс стенокардии; более половины пациентов были рефрактерны к проводимой антиангинальной терапии. Дополнительное назначение ингибиторов протонной помпы (ИПП) привело к уменьшению количества приступов стенокардии, снижению потребности в нитратах.
Хорошо известно, что обязательными для лечения ИБС, стенокардии являются антитромбоцитарные средства (антиагреганты), которые снижают агрегацию тромбоцитов и позволяют предотвратить образование тромбов в коронарных артериях. В связи с благоприятным соотношением польза/риск в большинстве случаев препаратом выбора является ацетилсалициловая кислота (АСК) в низких дозах [14]. Альтернативным антитромбоцитарным препаратом, не оказывающим прямого действия на слизистую оболочку желудка и реже вызывающим диспептические симптомы, является клопидогрел. Основным исследованием, в котором была продемонстрирована эффективность клопидогрела у больных со стабильной коронарной болезнью сердца, было CAPRIE [15]. Однако риск желудочно-кишечных кровотечений существует при применении любых антитромбоцитарных средств. Истинная частота этого осложнения при лечении клопидогрелом неизвестна в связи с отсутствием плацебо-контролируемых исследований [16]. В случае развития эрозий гастродуоденальной слизистой оболочки при лечении антиагрегантами и для ее профилактической защиты могут быть использованы ингибиторы желудочной секреции (в первую очередь, ИПП). Эрадикация Helicobacter pylori также снижает риск желудочно-кишечных кровотечений, связанных с приемом АСК [17].
В последние годы было обнаружено и исследуется лекарственное взаимодействие ИПП и клопидогрела. По сравнению с монотерапией АСК, ее комбинация с клопидогрелом значительно снижает частоту возникновения рецидивов острого инфаркта миокарда. Для уменьшения риска гастроинтестинальных осложнений больным, получающим такую терапию, назначают ИПП. Поскольку клопидогрел является пролекарством, биоактивация которого опосредована изоферментами системы цитохрома Р450, в основном CYP2C19, прием ИПП, метаболизируемых этим же цитохромом, может снизить активацию и антиагрегантный эффект клопидогрела [18].
Препаратами выбора для лечения ИБС, особенно после перенесенного инфаркта миокарда, являются β-адреноблокаторы (БАБ). Как правило, врачи учитывают селективность БАБ, но мало внимания уделяют их способности растворяться в жирах и воде (липофильности и гидрофильности). Липофильные БАБ (бетаксолол, карведилол, метопролол, пропранолол, тимолол и др.) более чем на 90% всасываются в ЖКТ и обычно метаболизируются в печени (80–100%). В связи с этим разовые дозы или кратность их приема необходимо уменьшать у больных со сниженным печеночным кровотоком (т.е. у пожилых лиц, пациентов с сердечной недостаточностью или циррозом печени). Гидрофильные БАБ (атенолол, надолол, соталол и др.) не полностью (30–70%) и неравномерно всасываются в ЖКТ и обычно в незначительной мере (0–20%) метаболизируются в печени, следовательно, могут применяться при патологии этого органа без изменения дозы. БАБ способны оказывать многообразное воздействие на функцию органов пищеварения. В частности, они уменьшают кровоток в печеночной и брыжеечных (мезентериальных) артериях, повышают тонус нижнего сфинктера пищевода, усиливают перистальтику пищевода, желудка и кишечника, а также желчевыводящих путей. Данные о влиянии БАБ на желудочную секрецию противоречивы. Одни авторы сообщают, что БАБ уменьшают секрецию соляной кислоты обкладочными клетками и способствуют профилактике язвообразования, другие исследователи считают, что они не оказывают существенного влияния на базальную желудочную секрецию, третьи утверждают, что БАБ противопоказаны при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. В клиническом исследовании, проведенном в ЦНИИГ [19], показано, что БАБ не оказывают влияния на секрецию, однако достоверно уменьшают количество дуодено-гастральных рефлюксов. Способность БАБ повышать тонус нижнего сфинктера пищевода и тем самым предотвращать желудочно-пищеводный рефлюкс делает обоснованным их применение при ГЭРБ и грыже пищеводного отверстия диафрагмы.
Другой группой лекарственных средств для лечения ИБС и артериальной гипертензии являются антагонисты кальция. Обычно применяемые для снятия спазма артерий (при вариантной стенокардии), антагонисты кальция вызывают также релаксацию клеток гладкой мускулатуры ЖКТ. Наиболее высокой спазмолитической активностью обладает нифедипин. Известно, что этот препарат как активный вазодилятатор снижает тонус нижнего пищеводного сфинктера. При нарушении функции последнего отсутствует полноценный барьер для рефлюкса кислого содержимого желудка в пищевод, что может обусловить развитие эзофагита. Развитием или усилением эзофагита как одной из основных причин псевдокоронарного синдрома при грыже пищеводного отверстия диафрагмы можно объяснить возникновение или усиление болевого синдрома и гастроэзофагеальной дискинезии после приема нифедипина, учитывая и то, что нарушение функции пищевода при вышеуказанной грыже проявляется халазией кардии в 100% случаев [20]. С другой стороны, нифедипин облегчает симптомы дисфагии у пациентов с ахалазией кардии (кардиоспазмом) или диффузным спазмом пищевода.
Т.к. заброс кислого желудочного содержимого в пищевод может вызвать кровотечение из варикозно расширенных вен (желудочно-пищеводный рефлюкс особенно опасен у больных циррозом печени), применение дигидропиридиновых антагонистов кальция нежелательно при циррозе, осложненном варикозным расширением вен пищевода.
Общим свойством антагонистов кальция является липофильность, которой объясняются их хорошая всасываемость в ЖКТ (90–100%) и единственный путь элиминации из организма – метаболизм в печени, где они полностью метаболизируются до неактивных метаболитов, которые выводятся через почки и пищеварительный тракт. Этими общими фармакокинетическими свойствами антагонистов кальция объясняется замедление их выведения из организма с возрастом, при дисфункции печени, при том, что их элиминация практически не изменяется при почечной недостаточности. Поэтому у лиц старше 60–65 лет и у больных циррозом печени разовую дозу или кратность приема антагонистов кальция рекомендуется уменьшить.
Способность верапамила вызывать запор послужила основанием для его использования в качестве антидиарейного средства, в частности, у больных дискинезией толстой кишки (или синдромом раздраженной толстой кишки).
Печень является основным местом биотрансформации неактивных ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) в активные диацидные метаболиты. Поэтому тяжелые заболевания печени могут оказывать существенное влияние на фармакокинетику неактивных иАПФ: уменьшается не только их биотрансформация, но и превращение активных диацидных метаболитов в неактивные соединения. Поэтому трудно предсказать изменения плазменных концентраций активных диацидных метаболитов различных неактивных иАПФ у больных циррозом печени. При гепатите и циррозе наиболее безопасны гидрофильные иАПФ (лизиноприл), которые не метаболизируются в печени [21, 22]. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов или их активные метаболиты в большей мере выводятся из организма с желчью, поэтому противопоказаниями для применения этих препаратов являются тяжелая печеночная недостаточность и обструкция желчевыводящих путей.
Таким образом, индивидуальный, рациональный выбор терапии и коррекция схемы лечения ИБС и сопутствующих заболеваний ЖКТ являются важной задачей, стоящей перед клиницистом, для решения которой необходим весь комплекс знаний об особенностях патогенеза, манифестации и клинического течения болезней, а также фармакокинетики лекарственных препаратов.
