Лечение гигантоклеточного артериита: современные возможности и перспективы стероид-сберегающей терапии

DOI

https://dx.doi.org/10.18565/therapy.2023.1.78-88

А.Д. Мешков, А.Л. Маслянский, О.Н. Ткачева, В.И. Мазуров
1) ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, г. Москва; 2) ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России, г. Санкт-Петербург; 3) ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет»; 4) ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, г. Санкт-Петербург; 5) СПб ГБУЗ «Клиническая ревматологическая больница № 25», г. Санкт-Петербург

Аннотация. Подходы к долгосрочной терапии гигантоклеточного артериита (ГКА) остаются недостаточно разработанными. Глюкокортикоиды (ГКС) сохраняют позиции «золотого стандарта» лечения этого заболевания, однако их использование во многих случаях осложняется формированием стероидорезистентности (потребности в высоких дозах ГКС), стероид-зависимости (невозможности снижения дозировок) и широкого спектра осложнений. Роль традиционных базисных противовоспалительных препаратов (БПВП) в терапии ГКА остается неопределенной в связи с их недостаточной эффективностью и неубедительной доказательной базой. В предлагаемом обзоре представлены данные о возможности использования таргетных синтетических БПВП и генно-инженерных биологических препаратов в качестве препаратов второй линии в лечении ГКА с акцентом на достижение стероид-сберегающего эффекта.

гигантоклеточный артериит

глюкокортикостероиды

осложнения терапии глюкокортикостероидами

генно-инженерные биологические препараты

таргетные синтетические базисные противовоспалительные препараты

ингибиторы интерлейкинов

ингибиторы янус-киназ

стероид-сберегающая терапия

ВВЕДЕНИЕ

Одной из современных тенденций в ревматологии как при лечении воспалительных артропатий, так и диффузных заболеваний соединительной ткани (ДБСТ) является минимизация использования глюкокортикостероидов (ГКС) [1]. Это находит свое отражение в современных рекомендациях по лечению ревматоидного артрита (РА): например, в российских рекомендациях допускается использование ГКС не более 6 мес [2], в рекомендациях Европейской антиревматической лиги (EULAR) – не более 3 мес [3], а в рекомендациях Американской коллегии ревматологов ACR предлагается по возможности вовсе не использовать эту группу препаратов [4]. Более того, эксперты ACR не рекомендуют назначение стероид-сберегающих средств при системных ревматических заболеваниях, в терапии которых ГКС в настоящее время еще прочно сохраняют роль ключевых препаратов (хотя в настоящее время и предпринимаются попытки минимизации их использования при лечении АНЦА-васкулитов [5], васкулитов крупных артерий [6, 7] и системной красной волчанки [8]). Это связано с развитием побочных эффектов при долгосрочной стероидной терапии. Отметим, что среди целого ряда клиницистов распространено суждение о безопасности низких доз ГКС, в том числе при длительном лечении [9], несмотря на то что исследований, подтверждающих эту гипотезу, нет. Более того существуют данные, что даже минимальные дозы ГКС вызывают негативные последствия в случае продолжительного применения [10].

Особое значение минимизация использования ГКС приобретает при лечении пациентов старших возрастных групп, уже имеющих коморбидные состояния или более высокий риск развития остеопороза, гликемических нарушений, катаракты, сердечно-сосудистых катастроф [11], т.е. тех нозологий, которые будут быстрее прогрессировать при назначении стероидной терапии. Известно, что пациенты с гигантоклеточным артериитом (ГКА) и ревматической полимиалгией (РПМ) [12] длительно получают ГКС в качестве основного вида терапии. В данной статье рассматриваются варианты и перспективы стероид-сберегающей терапии при ГКА – заболевании, требующем применения больших доз ГКС на старте и зачастую многолетней поддерживающей терапии, продиктованной риском развития необратимых ишемических осложнений (в первую очередь потери зрения).

СОВРЕМЕННЫЕ ВАРИАНТЫ ТЕРАПИИ ГИГАНТОКЛЕТОЧНОГО АРТЕРИИТА

Итак, ГКС в соответствии с отечественными и зарубежными клиническими рекомендациями служат основой лечения ГКА [13–16]. Для прогнозирования риска развития стероидных осложнений у соответствующих пациентов имеет значение не только стартовая доза, но и продолжительность использования этой группы лекарственных средств [17]. В частности, было показано, что при увеличении дозы ГКС нарастает риск поражения практически всех органов и систем [11]. К сожалению, поиск минимальной кумулятивной дозы ГКС, которая бы не сопровождалась повышенным риском никаких осложнений, пока не увенчался успехом [18, 19]. Более того, было установлено, что преднизолон даже в дозе 2,5 мг существенно увеличивает риск развития остеопоретических переломов [20].

Добавим, что при лечении ревматической полимиалгии (РПМ), которая развивается у пациентов той же возрастной группы, применяются более высокие дозы ГКС – от 40 до 80 мг/сут в преднизолоновом эквиваленте [13–16]. При этом у пациентов с ГКА, в отличие от многих других ревматических заболеваний, имеется существенный шанс достигнуть безлекарственной ремиссии без возобновления в будущем иммуносупрессивной терапии [21]. Однако данные о количестве таких пациентов существенно расходятся в разных исследованиях и колеблются от 30 до 60% [21]. Тем не менее даже с учетом самых оптимистичных результатов не менее 20% пациентов с ГКА (а это, как правило, люди пожилого возраста) будут нуждаться в долгосрочной терапии ГКС [21], поскольку в течение 5 лет обострения этого заболевания наблюдались у 79% исследованных больных [22]. Важно подчеркнуть, что на первый план у данной группы пациентов выходят не клинические проявления болезни, а осложнения стероидной терапии, которые выявляются в 85% случаев [23]. Увеличение кумулятивной дозы преднизолона на каждый 1 г повышает риск развития любых осложнений на 3% и сахарного диабета – на 5% [23]. По данным отечественных исследований, у пациентов с ГКА (n=115) ведущее место среди осложнений занимали снижение минеральной плотности кости (остеопения, остеопороз и низкоэнергетические переломы в 20,7% случаев), а также гликемические нарушения (12,9%) и катаракта [24]. Согласно зарубежным публикациям у пациентов с ГКА, получавших ГКС, сахарный диабет 2-го типа развивался в 9%, переломы – в 38%, желудочно-кишечные кровотечения – в 4%, артериальная гипертензия – в 22%, инфекции – в 31%, катаракта – в 41% случаев [25].

В связи с этим все крупные ревматологические сообщества считают целесообразным использование при ГКА стероид-сберегающих препаратов. Важно отметить, что в отличие от «базисных» средств роль этих препаратов в настоящее время весьма скромная. Как следует из названия, они занимают явно второстепенное место после ГКС, и целью их назначения служит минимизация применяемых доз преднизолона или метилпреднизолона. Критериями оценки успеха стероид-сберегающих препаратов при ГКА в первую очередь является достижение минимальной дозы ГКС или полная отмена последних [6]. При этом возможно, что в будущем они могут найти более широкое применение.

МЕТОТРЕКСАТ, АЗАТИОПРИН И МИКОФЕНОЛАТА МОФЕТИЛ

Метотрексат – основной стероид-сберегающий препарат, присутствующий почти во всех клинических рекомендациях по иммуновоспалительным заболеваниям. Вместе с тем его эффект при ГКА был показан лишь в нескольких небольших исследованиях давностью более 20 лет, причем в них использовались дозы препарата не более 15 мг в неделю, что может быть объяснено возраст-ассоциированным снижением функции почек, которое наблюдалось далеко не у всех исследовавшихся пациентов. Небольшой размер выборки и давность проведенных испытаний не дают оснований делать далеко идущие выводы насчет эффективности метотрексата при ГКА. Тем не менее выполненный метаанализ позволил заключить, что этот препарат все же статистически значимо уменьшает кумулятивную дозу кортикостероидов, снижает частоту первого и второго обострений ГКА и увеличивает вероятность полной отмены ГКС [26]. Таким образом, метотрексат рекомендован в качестве адъювантного средства при лечении ГКА, но обладает в лучшем случае лишь умеренной эффективностью, поскольку позволяет снизить кумулятивную дозу ГКС всего на 20% [27], а частоту рецидивов – на 35% [26]. Два факта для сравнения: а) при РА частота достижения ремиссии на монотерапии метотрексатом составляет 34% и более чем в половине случаев обеспечивает хороший ответ по критериям EULAR [28]; б) генно-инженерный препарат (ГИБП) тоцилизумаб позволяет достигнуть ремиссии ГКА в 56% случаев и снижает риск обострений на 45% [29].

В российских рекомендациях 2013 г. для лечения ГКА был рекомендован азатиоприн [15], однако доказательная база по этому препарату также слабая: исследование, посвященное его применению при ГКА, завершило всего 20 человек [30]. Как следствие, широкого использования в реальной клинической практике азатиоприн не получил.

Микофенолата мофетил представляет интерес как стероид-сберегающий препарат при лечении артериита Такаясу, развивающегося в возрасте до 50 лет. Не так давно было опубликовано ретроспективное исследование, в котором из 37 пациентов с ГКА, получавших лечение микофенолата мофетилом, 31 человек продолжал использовать данную терапию спустя 2 года после проведенного испытания [31], что свидетельствует о хорошей переносимости и стероид-сберегающем эффекте препарата. Несмотря на обнадеживающие результаты проведенных исследований, в реальной клинической практике микофенолата мофетил в лечении ГКА широко не используется.

ДРУГИЕ ТРАДИЦИОННЫЕ БАЗИСНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Практически по каждому иммуносупрессивному препарату (циклофосфамид, циклоспорин и др.) проводились исследования среди пациентов с ГКА, однако они, как правило, включали ограниченные выборки и не показали значимой эффективности этой группы лекарственных средств [16]. Некоторые исследователи рекомендуют использовать в лечении ГКА лефлуномид [32] или другие синтетические базисные препараты (в том числе в комбинации), но широкого применения на практике эти варианты терапии также не получили. Вероятно, это связано с их недостаточной эффективностью и более высоким риском развития побочных эффектов в старших возрастных группах пациентов.

Резюмируя приведенные данные, можно сделать вывод, что к настоящему времени не разработаны высокоэффективные и хорошо переносимые синтетические традиционные стероид-сберегающие препараты для лечения ГКА.

НОВЫЕ КЛАССЫ ПРЕПАРАТОВ

С 1990-х гг. в ревматологии началась эра ГИБП [33], показавших существенно более высокую эффективность при лечении ревматических заболеваний, чем стандартные синтетические базисные препараты, при сопоставимых профилях безопасности [34]. В 2012 г. появился такой класс препаратов, как ингибиторы янус-киназ [35], которые при сохранении селективности воздействия прерывают иммуновоспалительный каскад на ранних этапах развития целого ряда ревматических патологий и при этом применяются перорально.

Что касается препаратов, разработанных специально для лечения ГКА и дошедших до стадии клинических исследований, то найти информацию о них при поиске в открытых источниках не удалось. С одной стороны, это, вероятно, связано с тем, что распространенность ГКА значительно меньше, чем, например, РА [36], а финансовые затраты на создание такой группы препаратов сопоставимы с разработкой инновационных лекарственных средств для лечения того же РА. С другой стороны, такая картина может быть обусловлена необходимостью дальнейшего изучения оптимальных механизмов действия вновь создаваемых препаратов на основные патогенетические звенья ГКА [37].

Таким образом, с учетом недостаточной эффективности традиционных синтетических препаратов в стероид-сбережении при ГКА внимание исследователей было направлено на новые классы иммуносупрессантов – ГИБП и ингибиторы янус-киназ [38].

ТОЦИЛИЗУМАБ

Первым и единственным на сегодняшний день ГИБП для лечения ГКА, убедительно доказавшим свою эффективность и зарегистрированным для применения в том числе по этому показанию (как за рубежом, так и в России), стал ингибитор рецептора интерлейкина 6 (ИЛ-6) тоцилизумаб [39]. Эффективность этого препарата не вызывает сомнений [14, 16]. Она доказана в двух рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) третьей фазы [29, 40]. Согласно данным 12-месячного рандомизированного, плацебо-контролируемого исследования GiACTA (Giant-Cell Arteritis Actemra), через 52 нед применения тоцилизумаба стойкая ремиссия была отмечена у 53–56% пациентов с ГКА против 14–18% в группе плацебо (p <0,001) [14, 16]. Лечение этим ГИБП сопровождалось не только снижением риска развития обострения ГКА на 72–77%, но и уменьшением кумулятивной дозы преднизолона с 3296–3818 до 1862 мг (p <0,001). У пациентов с впервые выявленным ГКА обе схемы введения тоцилизумаба (1 раз в неделю и 1 раз в 2 недели) имели достоверное преимущество перед плацебо. Частота серьезных нежелательных явлений оказалась выше в группах стандартной терапии с применением ГКС [14, 16].

К определенным недостаткам тоцилизумаба можно отнести высокую стоимость по сравнению с традиционными синтетическими базисными препаратами и риски побочных эффектов в старших возрастных группах пациентов с ГКА. В то же время применение этого препарата при РА продемонстрировало лишь небольшое увеличение риска нежелательных явлений у пациентов старше 65 лет [41]. Важно отметить, что, несмотря на достигнутый успех в стратегии лечения ГКА, в настоящее время продолжаются исследования c целью уточнения места тоцилизумаба в действующих алгоритмах ведения больных с этим заболеванием, определения скорости снижения доз ГКС и изучения оптимального режима поддерживающей терапии и эффективности данного ГИБП при различных клинических подтипах ГКА.

Интерес широкого круга ревматологов к таргетным препаратам подтверждается проведением многочисленных исследований по их применению, которые уже завершены или еще продолжаются. Можно полагать, что появление новых стероид-сберегающих лекарственных средств сделает их более доступными, а регистрация уже разработанных номинантов с показанием «ГКА» позволит расширить линейку ГИБП, способствующих снижению потребности в ГКС.

ПЕРСПЕКТИВЫ СТЕРОИД-СБЕРЕГАЮЩЕЙ ТЕРАПИИ

Как уже отмечалось, все препараты, которые исследуются для лечения ГКА в настоящее время, уже зарегистрированы для лечения других нозологий – РА, спондилоартритов или аутовоспалительных заболеваний [42]. По данным сайта ClinicalTrials.gov, сейчас проводится более 40 исследований эффективности и безопасности новых препаратов в лечении ГКА, и как минимум 13 уже завершено. При этом перечень законченных клинических исследований представляется явно заниженным, так как в нем учтены далеко не все ранее выполненные РКИ.

ИНГИБИТОРЫ ИНТЕРЛЕЙКИНА 6 И РЕЦЕПТОРОВ ИНТЕРЛЕЙКИНА 6

В настоящий момент в России представлены 4 препарата, влияющих на ось ИЛ-6: тоцилизумаб (зарегистрированный в том числе для лечения ГКА [39]), сарилумаб, левилимаб и олокизумаб. Кроме этого, выполнялись испытания по оценке эффективности сирукумаба (моноклонального антитела к ИЛ-6), однако его не удалось зарегистрировать для лечения РА из-за неблагоприятного соотношения рисков и пользы, а стартовавшее исследование при ГКА было досрочно прекращено по решению спонсора. Тем не менее ограниченная интерпретация полученных результатов свидетельствовала об эффективности этого препарата [43] в терапии ГКА.

Таким образом, группа ингибиторов ИЛ-6 рассматривается как наиболее перспективная для лечения ГКА [44–46], в то время как другие препараты, влияющие на ИЛ-6, пока не зарегистрированы для применения в реальной клинической практике. Большой интерес представляют отечественные препараты олокизумаб и левилимаб: по первому из них уже есть отдельные клинические наблюдения, убедительно демонстрирующие его высокую эффективность при ГКА. Дополнительным преимуществом этого препарата может считаться взаимодействие непосредственно с ИЛ-6, а не с его рецепторами, как у других лекарственных средств, воздействующих на ось ИЛ-6. Олокизумаб блокирует образование гексамера ИЛ-6, что может служить дополнительным обоснованием его более выраженного эффекта при ГКА [47]. Профиль безопасности олокизумаба при этом вполне соответствует таковому у других зарегистрированных препаратов, блокирующих эффекты ИЛ-6 [48, 49]. Можно надеяться, что эти наблюдения станут первым шагом к организации РКИ с целью регистрации этого препарата для терапии ГКА. Кроме того, накоплен уже солидный опыт использования олокизумаба при РА в рамках программы клинических исследований CREDO (более 2500 человек) [48, 49], в том числе в старших возрастных группах пациентов.

ИНГИБИТОРЫ ЯНУС-КИНАЗ

В некоторой степени сходными с ингибиторами ИЛ-6 по влиянию на цитокиновый профиль являются препараты группы ингибиторов янус-киназ: тофацитиниб, барицитиниб и упадацитиниб. Несмотря на то что тофацитиниб был разработан первым, исследований на пациентах с ГКА по этой молекуле не проводилось (только эксперименты на животных моделях) [50]. Напротив, по двум другим препаратам имеются весьма оптимистичные данные. Так, в 2022 г. были опубликованы результаты небольшого (15 человек) исследования, в котором применение барицитиниба у 13 пациентов с ГКА позволило им полностью отказаться от ГКС-терапии [51]. Возможно, это станет основанием для проведения РКИ по оценке эффективности и безопасности барицитиниба при лечении ГКА, а также изучения его стероид-сберегающего действия.

В настоящее время проводится масштабное исследование возможности лечения ГКА упадацитинибом (NCT03725202, SELECT-GCA), в котором участвуют в том числе и российские центры, а планируемое количество пациентов с этим заболеванием составляет 420 человек. Результаты исследования ожидаются в 2024 г. В случае его успешного завершения, вероятно, будет зарегистрирован еще один таргетный препарат для лечения ГКА.

ИНГИБИТОРЫ ИНТЕРЛЕЙКИНА 1

Еще одно интересное направление в развитии генно-инженерной терапии в ревматологии связано с ингибиторами ИЛ-1β. Эти препараты в настоящее время используются преимущественно для лечения аутовоспалительных заболеваний, РА или с целью купирования обострений подагры. Вместе с тем при биопсиях височной артерии у пациентов с ГКА была обнаружена повышенная экспрессия мРНК ИЛ-1β, что сближает ГКА с аутовоспалительными заболеваниями, а в двух сериях наблюдений больных с рефрактерным или стероид-зависимым ГКА была установлена эффективность блокады ИЛ-1β препаратом анакинра [52, 53]. В настоящее время завершается исследование GiAnT (NCT02902731) с участием 70 больных ГКА, получающих лечение анакинрой [54]. Результаты этого РКИ ожидаются в 2023 г., и, возможно, этот препарат станет вторым после тоцилизумаба, зарегистрированным для лечения ГКА.

Следует отметить, что анакинра уже представлена в России с 2022 г. и имеет более низкую стоимость по сравнению с другим ингибитором ИЛ-1β – канакинумабом. На сегодняшний день исследования с включением канакинумаба в лечение ГКА не проводятся, хотя в 2014 г. были опубликованы сведения, подтверждающие его стероид-сберегающий эффект [55].

По еще одному ингибитору ИЛ-1, рилонацепту (препарат не зарегистрирован в России), исследований и клинических наблюдений с описанием его клинического эффекта обнаружить не удалось. РКИ, посвященное оценке эффективности гевокизумаба (также не зарегистрирован в России) в лечении ГКА, было приостановлено спонсором в связи с медленным набором пациентов и отсутствием стероид-сберегающего эффекта препарата на основании представленных данных [56].

ИНГИБИТОРЫ ИНТЕРЛЕЙКИНА 17, ИНТЕРЛЕЙКИНА 23, ИНТЕРЛЕЙКИНОВ 12/23

Роль ИЛ-17, ИЛ-23 и ИЛ-12/23 в патогенезе ГКА обоснована существенно хуже, чем ИЛ-6 и ИЛ-1, однако исследования по секукинумабу, гуселькумабу и устекинумабу в настоящее время не только планируются, но и уже выполняются. Недавно были опубликованы данные по секукинумабу (TitAIN) [57]: при использовании этого ингибитора интерлейкина 17А продемонстрирована более высокая частота устойчивых ремиссий и более длительное время до первого обострения ГКА по сравнению с плацебо (исследование завершили 37 пациентов). По всей видимости, полученные результаты этого пилотного исследования были расценены как обнадеживающие, и в настоящее время идет набор пациентов в 2 исследования с применением секукинумаба при ГКА (NCT05380453 – 349 человек, NCT04930094 – 146 человек), окончание которых планируется в 2026 г. При этом важно отметить, что в одном из них (NCT05380453) секукинумаб назначается на старте терапии впервые выявленного ГКА.

РКИ, посвященные применению при ГКА ингибиторов ИЛ-17А иксекизумаба и нетакимаба в доступной литературе обнаружить не удалось, хотя имеется описание одного случая успешного лечения этого заболевания иксекизумабом [58].

Проспективное открытое исследование использования ингибитора ИЛ-12/23 устекинумаба у 25 пациентов с рефрактерным течением ГКА показало многообещающие результаты: ни у одного пациента не было обострений во время лечения, а четверти из них удалось полностью отказаться от преднизолона [59]. Правда, в последующем исследовании, в которое вошли пациенты как с первичным, так и рефрактерным ГКА, устекинумаб не позволил добиться даже первичных точек исследования, в связи с чем оно было прекращено [60]. В новое, рандомизированное исследование ULTRA (NCT03711448) планируется включить 38 пациентов, результаты его будут получены в 2025 г.

Окончание исследования ингибитора ИЛ-23 гуселькумаба (THEIA, NCT04633447) ожидается в 2023 г., данных же по применению при ГКА рисанкизумаба (другого представителя этого класса препаратов) найдено не было. Вероятно, интерес к ингибиторам ИЛ-17, ИЛ-12/23 и ИЛ-23 связан с их безопасностью, которая может быть выше, чем у других групп ГИБП и ингибиторов янус-киназ, что является существенным преимуществом, особенно для пожилых пациентов. Вероятность успеха исследований этих препаратов представляется более низкой по сравнению с ингибиторами ИЛ-1, ИЛ-6 и ингибиторами янус-киназ, однако уже в недалеком будущем мы сможем более четко понимать эффективность воздействия различных ГИБП на различные цитокины при лечении ГКА.

БЛОКАТОРЫ КО-СТИМУЛЯЦИИ Т-ЛИМФОЦИТОВ

Механизм действия абатацепта связан с ингибированием активации Т-клеток. В РКИ 2017 г. в группе абатацепта по сравнению с плацебо отмечалась большая продолжительность ремиссии ГКА, и при этом не было выявлено повышенного риска развития нежелательных явлений [61]. Столь обнадеживающие результаты способствовали организации исследования ABAGART (NCT04474847), которое еще продолжается.

В проспективном открытом исследовании [62] 33 пациента с подтвержденным биопсией ГКА были рандомизированы для получения либо тоцилизумаба, либо абатацепта в дополнение к ГКC. Ответ на терапию наблюдался в обеих группах, однако в случае применения тоцилизумаба он был численно выше.

Добавим, что абатацепт указан в качестве препарата для лечения ГКА в рекомендациях ACR [4].

ПРЕПАРАТЫ С ДРУГИМ МЕХАНИЗМОМ ДЕЙСТВИЯ

Дополнительно следует упомянуть еще два препарата, пока что не использующихся в рутинной ревматологической практике. Маврилимумаб (антагонист рецептора гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора, планировался для применения при РА) в одном из исследований превосходил плацебо, увеличивая время до обострения и частоту достижения устойчивой ремиссии у пациентов с ГКА [63]. Дальнейшие исследования маврилимумаба при этом заболевании в настоящее время не проводятся.

В исследовании CECIBO (NCT03841734), посвященном лечению слепоты, вызванной ГКА, оценивается эффективность бозентана – неселективного антагониста эндотелиновых рецепторов типа ETA и ETB и вазодилататора [64]. По механизму действия этот препарат, безусловно, не является стероид-сберегающим, однако его использование потенциально может расширить возможности терапии одного из самых серьезных осложнений ГКА [65].

ПРЕПАРАТЫ, НЕ ПРОДЕМОНСТРИРОВАВШИЕ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ГИГАНТОКЛЕТОЧНОГО АРТЕРИИТА

В РКИ 2 фазы, включавшем 44 новых пациента с ГКА, терапия инфликсимабом не привела к увеличению доли пациентов без рецидива [66].

В РКИ с участием 70 пациентов с впервые выявленным ГКА, получавших адалимумаб или плацебо, также не удалось достичь первичной конечной точки (ремиссии при использовании менее 0,1 мг/ кг преднизолона) [67].

У этанерцепта был обнаружен стероид-сберегающий эффект, однако первичной конечной точки (ремиссия ГКА без ГКС через 12 мес) достигнуть в исследовании не удалось [68].

В целом, в настоящее время рекомендовано не использовать ингибиторы ФНО-α для лечения ГКА [15, 69, 70], и исследования по их применению при этом заболевании не проводятся.

Использование ритуксимаба (анти-В-клеточного препарата) при ГКА было описано в трех клинических наблюдениях: в одном он был эффективен [71], в другом – нет [72], в третьем исход остается неясным [73]. Клинические исследования ритуксимаба при ГКА не выполнялись.

БИОАНАЛОГИ

Еще одним потенциально перспективным направлением терапии ГКА может стать регистрация биоаналогов ГИБП, и в первую очередь биоаналогов тоцилизумаба. Предположительно затраты на такую регистрацию окажутся меньше, чем при расширении показаний оригинальной молекулы, кроме того, ниже должна быть и окончательная стоимость биоаналогов. На сегодняшний день уже выполняются РКИ биоаналогов тоцилизумаба при лечении РА (исследования TZS-RA-III и FKS456-001 из российского реестра клинических исследований), так что в скором времени не исключено, что ревматологи смогут использовать этот препарат и для терапии ГКА (возможно, off label). С другой стороны, включение биоаналогов в схемы лечения ГКА может замедлить разработку новых оригинальных молекул в связи с меньшей стоимостью первых.

ВЫВОДЫ И ПЕРСПЕКТИВЫ

Таким образом, поиск и разработку новых стероид-сберегающих препаратов для лечения ГКА можно считать многообещающим направлением в ревматологии, которое может быть реализовано в течение ближайших 3–5 лет. Представляется, что для таких групп лекарственных средств, как ингибиторы ИЛ-1, ингибиторы ИЛ-6 и ингибиторы янус-киназ, оптимальным количеством будет 3–5 препаратов в целом. Помимо того что эти препараты играют уже достаточно устоявшуюся роль в стероид-сбережении, крайне интересным видится их использование с целью достижения ремиссии при ГКА совместно или вместо ГКС. Предпосылками к этому служат исследования эффективности тоцилизумаба, секукинумаба и устекинумаба в лечении данного заболевания [74]. Безусловно, ГКС, особенно на старте терапии, обладают рядом преимуществ, сочетание которых сложно превзойти, поскольку они имеют большую доказательную базу эффективности при многих иммуновоспалительных заболеваниях. С помощью ГКС достаточно быстро достигается терапевтический эффект, и при том они обладают низкой стоимостью. В то же время у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями (например, с высокими сердечно-сосудистыми рисками или желудочно-кишечными кровотечениями в анамнезе) более безопасным началом терапии, возможно, является комбинация ГИБП и ГКС с последующим достаточно быстрым снижением дозы последних. Кроме того, клинически приемлемой выглядит ситуация, когда индукция ремиссии ГКА будет проводиться за счет монотерапии ГИБП. Так, многие ингибиторы ИЛ-6, особенно при внутривенном введении, продемонстрировали высокую скорость наступления клинического эффекта, в частности при синдроме гипервоспаления, развивающегося у пациентов с COVID-19. Можно предполагать, что старт лечения ГКА с монотерапии ГИБП будет допустим в случае отсутствия риска ишемических осложнений при ГКА. Однако это предположение требует подтверждения при проведении рандомизированных клинических исследований. Следует подчеркнуть, что по мере увеличения спектра лекарственных средств для лечения ГКА и накопления информации об их стероид-сберегающем эффекте появится возможность выбора наиболее эффективного препарата не только для достижения ремиссии, но и отмены ГКС в течение длительной поддерживающей терапии данного заболевания.

В заключение следует обратить внимание на вопросы безопасности терапии ГИБП/таргетными синтетическими препаратами (ТСП), особенно у пожилых больных. В целом не вызывает сомнений, что любая терапия в этом возрасте будет более рискованной по сравнению с лечением пациентов до 50 лет, независимо от того, какие лекарственные средства и при какой нозологии используются. Однако это не является основанием для отказа от лечения пациентов с ГКА, прогноз которых будет в любом случае хуже, если не проводить рациональное лечение. Персонификация терапии ГКА во многом определяется выбором стартовой терапии с применением ГКС или комбинации ГКС с ГИБП/ТСП, обладающих стероид-сберегающим эффектом. В случае если у врача имеется несколько вариантов назначения препаратов, способствующих снижению дозы или отмене ГКС, важное значение приобретает их ранжирование по безопасности, эффективности, скорости наступления эффекта и стоимости. К сожалению, несмотря на высокую практическую значимость этой стратегии, сравнительные исследования рекомендованных препаратов для лечения иммуновоспалительных ревматических заболеваний проводятся чрезвычайно редко. Понятно, что такие исследования должны включать большую выборку пациентов, иметь несколько «рукавов» с разными вариантами терапии, достаточную продолжительность, большое количество центров, выполняться по возможности в разных странах; все это автоматически делает их дорогими и достаточно сложными в организации. Тем не менее разработка и внедрение в практику новых эффективных стероид-сберегающих препаратов, которые должны обладать значимым действием на основные патогенетические звенья ГКА, характеризоваться высокой эффективностью и безопасностью и обеспечивать возможность достаточно быстрой отмены ГКС, остается важной задачей и перспективным направлением в ревматологии.

1. Kondo T., Amano K. Era of steroid sparing in the management of immune-mediated inflammatory diseases. Immunol Med. 2018; 41(1): 6–11. https://dx.doi.org/10.1080/09114300.2018.1451593.

2. Клинические рекомендации. Ревматоидный артрит. Ассоциация ревматологов России, ОООИ «Российская ревматологическая ассоциация «Надежда»». Рубрикатор клинических рекомендаций Минздрава России. 2021. ID: 250. Доступ: https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/250_2 (дата обращения – 01.01.2023).

3. Smolen J.S., Landewe R.B.M., Bergstra S.A. et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2022 update. Ann Rheum Dis. 2023; 82(1): 3–18.https://dx.doi.org/10.1136/ard-2022-223356.

4. Fraenkel L., Bathon J.M., England B.R. et al. 2021 American College of Rheumatology guideline for the treatment of rheumatoid arthritis. 2021; 73(7): 1108–23. https://dx.doi.org/10.1002/art.41752.

5. Neumann I. Immunosuppressive and glucocorticoid therapy for the treatment of ANCA-asssociated vasculitis. Rheumatology (Oxford). 2020; 59(Suppl 3): iii60–iii67. https://dx.doi.org/10.1093/rheumatology/keaa035.

6. Gerard A.L., Simon-Tillaux N., Yordanov Y. et al. Efficacy and safety of steroid-sparing treatments in giant cell arteritis according to the glucocorticoids tapering regimen: A systematic review and meta-analysis. Eur J Intern Med. 2021; 88: 96–103.https://dx.doi.org/10.1016/j.ejim.2021.03.040.

7. Shirai T., Sato H., Fujii H. et al. The feasible maintenance dose of corticosteroid in Takayasu arteritis in the era of biologic therapy. Scand J Rheumatol. 2021; 50(6): 462–68. https://dx.doi.org/10.1080/03009742.2021.1881155.

8. Gracia-Tello B., Ezeonyeji A., Isenberg D. The use of rituximab in newly diagnosed patients with systemic lupus erythematosus: long-term steroid saving capacity and clinical effectiveness. Lupus Sci Med. 2017; 4(1): e000182.https://dx.doi.org/10.1136/lupus-2016-000182.

9. Strehl C., Bijlsma J.W.J., De Wit M. et al. Defining conditions where long-term glucocorticoid treatment has an acceptably low level of harm to facilitate implementation of existing recommendations: Viewpoints from an EULAR task force. Ann Rheum Dis. 2016; 75(6): 952–57. https://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2015-208916.

10. Roubille C., Coffy A., Rincheval N. et al. Ten-year analysis of the risk of severe outcomes related to low-dose glucocorticoids in early rheumatoid arthritis. Rheumatology. 2021; 60(8): 3738–46. https://dx.doi.org/10.1093/rheumatology/keaa850.

11. Yasir M., Goyal A., Sonthalia S. Corticosteroid adverse effects. In: StatPearls

12. Fardet L., Petersen I., Nazareth I. Prevalence of long-term oral glucocorticoid prescriptions in the UK over the past 20 years. Rheumatology. 2011; 50(11): 1982–90. https://dx.doi.org/10.1093/rheumatology/ker017.

13. Bienvenu B., Ly K.H., Lambert M. et al. Management of giant cell arteritis: Recommendations of the French Study Group for Large Vessel Vasculitis (GEFA). Rev Med Interne. 2016; 37(3): 154–65. https://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2015.12.015.

14. Maz M., Chung S.A., Abril A. et al. 2021 American College of Rheumatology/Vasculitis Foundation guideline for the management of giant cell arteritis and Takayasu arteritis. Arthritis Rheumatol. 2021; 73(8): 1349–65. https://dx.doi.org/10.1002/art.41774.

15. Ассоциация ревматологов России. Федеральные рекомендации по диагностике и лечению системных васкулитов. 2013. Доступ: https://rheumatolog.ru/experts/klinicheskie-rekomendacii/ (дата обращения – 01.01.2023).

16. Hellmich B., Agueda A., Monti S. et al. 2018 Update of the EULAR recommendations for the management of large vessel vasculitis. Ann Rheum Dis. 2020; 79(1): 19–30. https://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2019-215672.

17. Huscher D., Thiele K., Gromnica-Ihle E. et al. Dose-related patterns of glucocorticoid-induced side effects. Ann Rheum Dis. 2009; 68(7): 1119–24. https://dx.doi.org/10.1136/ard.2008.092163.

18. Da Silva J.A.P., Jacobs J.W.G., Kirwan J.R. et al. Safety of low dose glucocorticoid treatment in rheumatoid arthritis: Published evidence and prospective trial data. Ann Rheum Dis. 2006; 65(3): 285–93. https://dx.doi.org/10.1136/ard.2005.038638.

19. Saag K.G., Koehnke R., Caldwell J.R. et al. Low dose long-term corticosteroid therapy in rheumatoid arthritis: An analysis of serious adverse events. Am J Med. 1994; 96(2): 115–23. https://dx.doi.org/10.1016/0002-9343(94)90131-7.

20. Van Staa T.P., Leufkens H.G.M., Abenhaim L. et al. Use of oral corticosteroids and risk of fractures. J Bone Miner Res. 2000; 15(6): 993–1000. https://dx.doi.org/10.1359/jbmr.2000.15.6.993.

21. Dejaco C., Brouwer E., Mason J.C. et al. Giant cell arteritis and polymyalgia rheumatica: Current challenges and opportunities. Nat Rev Rheumatol. 2017; 13(10): 578–92. https://dx.doi.org/10.1038/nrrheum.2017.142.

22. Labarca C., Koster M.J., Crowson C.S. et al. Predictors of relapse and treatment outcomes in biopsy-proven giant cell arteritis: A retrospective cohort study. Rheumatology (Oxford). 2016; 55(2): 347–56. https://dx.doi.org/10.1093/rheumatology/kev348.

23. Broder M.S., Sarsour K., Chang E. et al. Corticosteroid-related adverse events in patients with giant cell arteritis: A claims-based analysis. Semin Arthritis Rheum. 2016; 46(2): 246–52. https://dx.doi.org/10.1016/j.semarthrit.2016.05.009.

24. Мешков А.Д. Оптимизация определения активности и прогноза артериита Хортона. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. 2015. Доступ: https://dissercat.com/content/optimizatsiya-opredeleniya-aktivnosti-i-prognoza-arteriita-khortona (дата обращения – 01.01.2023).

25. Proven A., Gabriel S.E., Orces C. et al. Glucocorticoid therapy in giant cell arteritis: Duration and adverse outcomes. Arthritis Care Res. 2003; 49(5): 703–8. https://dx.doi.org/10.1002/art.11388.

26. Mahr A.D., Jover J.A., Spiera R.F. et al. Adjunctive methotrexate for treatment of giant cell arteritis: An individual patient data meta-analysis. Arthritis Rheum. 2007; 56(8): 2789–97. https://dx.doi.org/10.1002/art.22754.

27. Jover J.A., Hernandez-Garcia C., Morado I.C. et al. Combined treatment of giant-cell arteritis with methotrexate and prednisone. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med. 2001; 134(2): 106–14.https://dx.doi.org/10.7326/0003-4819-134-2-200101160-00010.

28. Braun J., Kastner P., Flaxenberg P. et al. Comparison of the clinical efficacy and safety of subcutaneous versus oral administration of methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis: results of a six-month, multicenter, randomized, double-blind, controlled, phase IV trial. Arthritis Rheum. 2008; 58(1): 73–81. https://dx.doi.org/10.1002/art.23144.

29. Stone J.H., Tuckwell K., Dimonaco S. et al. Trial of tocilizumab in giant-cell arteritis. 2017; 377(4): 317–28.https://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1613849.

30. De Silva M., Hazleman B.L. Azathioprine in giant cell arteritis/polymyalgia rheumatica: A double-blind study. Ann Rheum Dis. 1986; 45(2): 136–38. https://dx.doi.org/10.1136/ard.45.2.136.

31. Karabayas M., Dospinescu P., Fluck N. et al. Evaluation of adjunctive mycophenolate for large vessel giant cell arteritis. Rheumatol Adv Pract. 2020; 4(2): rkaa069. https://dx.doi.org/10.1093/rap/rkaa069.

32. Diamantopoulos A.P., Hetland H., Myklebust G. Leflunomide as a corticosteroid-sparing agent in giant cell arteritis and polymyalgia rheumatica: A case series. Biomed Res Int. 2013; 2013: 120638. https://dx.doi.org/10.1155/2013/120638.

33. Findeisen K.E., Sewell J., Ostor A.J.K. Biological therapies for rheumatoid arthritis: An overview for the clinician. Biologics. 2021; 15: 343–52. https://dx.doi.org/10.2147/BTT.S252575.

34. Sepriano A., Kerschbaumer A., Smolen J.S. et al. Safety of synthetic and biological DMARDs: A systematic literature review informing the 2019 update of the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2020; 79(6): 760–70. https://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2019-216653.

35. Насонов Е.Л., Лила А.М. Ингибиторы Янус-киназ при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях: новые возможности и перспективы. Научно-практическая ревматология. 2019; 57(1): 8–16.

36. Crowson C.S., Matteson E.L., Myasoedova E. et al. The lifetime risk of adult-onset rheumatoid arthritis and other inflammatory autoimmune rheumatic diseases. Arthritis Rheum. 2011; 63(3): 633–39. https://dx.doi.org/10.1002/art.30155.

37. Watanabe R., Goronzy J.J., Berry G. et al. Giant cell arteritis: From pathogenesis to therapeutic management. Curr Treatm Opt Rheumatol. 2016; 2(2): 126–37. https://dx.doi.org/10.1007/s40674-016-0043-x.

38. Филатова Е.Е., Чачило Е.В., Буланов Н.М. с соавт. Гигантоклеточный артериит в сочетании с ревматической полимиалгией: клинические проявления, диагностика и лечение. Клиническая фармакология и терапия. 2022; 31(1): 75–82.

39. Государственный реестр лекарственных средств Минздрава России. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Актемра. РУ: ЛП-007556. Доступ: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=f9c192db-e07b-4d3c-b856-b5e6c7f1ab5b&t= (дата обращения – 01.01.2023).

40. Villiger P.M., Adler S., Kuchen S. et al. Tocilizumab for induction and maintenance of remission in giant cell arteritis: A phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2016; 387(10031): 1921–27.https://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(16)00560-2.

41. Specker C., Aringer M., Burmester G.R. et al. The safety and effectiveness of tocilizumab in elderly patients with rheumatoid arthritis and in patients with comorbidities associated with age. Clin Exp Rheumatol. 2022; 40(9): 1657–65.https://dx.doi.org/10.55563/clinexprheumatol/f7ff6q.

42. Мешков А.Д., Новиков П.И., Фомин В.В., Моисеев С.В. Гигантоклеточный артериит: трудности диагностики и методы лечения. Клиническая фармакология и терапия. 2014; 23(2): 48–54.

43. Schmidt W.A., Dasgupta B., Luqmani R. et al. A multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study to evaluate the efficacy and safety of sirukumab in the treatment of giant cell arteritis. Rheumatol Ther. 2020; 7(4): 793–810.https://dx.doi.org/10.1007/s40744-020-00227-2.

44. Мазуров В.И., Беляева И.Б., Самигуллина Р.Р. с соавт. Патогенетическая значимость применения гуманизированного моноклонального антитела к рецептору ИЛ6-α (тоцилизумаб) в терапии иммуновоспалительных заболеваний. Медицинский совет. 2020; (8): 102–112.

45. Насонов Е.Л., Мазуров В.И., Усачева Ю.В. Разработки отечественных оригинальных генно-инженерных биологических препаратов для лечения иммуновоспалительных ревматических заболеваний. Научно-практическая ревматология. 2017; 55(2): 201–210.

46. Мазуров В.И., Беляева И.Б., Самигуллина Р.Р. с соавт. Участие интерлейкина 6 в формировании патогенетических механизмов иммуновоспалительных заболеваний. Эффективная фармакотерапия. 2022; 18(8): 22–31.

47. Hunter C.A., Jones S.A. IL-6 as a keystone cytokine in health and disease. Nat Immunol. 2015; 16(5): 448–57.https://dx.doi.org/10.1038/ni.3153.

48. Smolen J.S., Feist E., Fatenejad S. et al. Olokizumab versus placebo or adalimumab in rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2022; 387(8): 715–26. https://dx.doi.org/10.1056/NEJMOA2201302.

49. Feist E., Fatenejad S., Grishin S. et al. Olokizumab, a monoclonal antibody against interleukin-6, in combination with methotrexate in patients with rheumatoid arthritis inadequately controlled by tumour necrosis factor inhibitor therapy: Efficacy and safety results of a randomised controlled phase III study. Ann Rheum Dis. 2022; 81(12): 1661–68. https://dx.doi.org/10.1136/ard-2022-222630.

50. Zhang H., Watanabe R., Berry G.J. et al. Inhibition of JAK-STAT signaling suppresses pathogenic immune responses in medium and large vessel vasculitis. Circulation. 2018; 137(18): 1934–48. https://dx.doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.117.030423.

51. Koster M.J., Crowson C.S., Giblon R.E. et al. Baricitinib for relapsing giant cell arteritis: a prospective open-label 52-week pilot study. Ann Rheum Dis. 2022; 81(6): 861–67. https://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2021-221961.

52. Ly K.H., Stirnemann J.O., Liozon E., Michel M.et al. Interleukin-1 blockade in refractory giant cell arteritis. Jt Bone Spine. 2014; 81(1): 76–78. https://dx.doi.org/10.1016/j.jbspin.2013.06.004.

53. Deshayes S., Ly K.H., Rieu V. et al. Steroid-sparing effect of anakinra in giant-cell arteritis: A case series with clinical, biological and iconographic long-term assessments. Rheumatology (Oxford). 2021; 61(1): 400–6. https://dx.doi.org/10.1093/rheumatology/keab280.

54. ClinicalTrials.gov. Giant Cell Arteritis and Anakinra Trial (GiAnT). ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02902731.URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02902731 (date of access – 01.01.2023).

55. Matteson E.L., Dasgupta B., Schmidt W.A. et al. A 2-week single-blind, randomized, 3-ARM proof of concept study of the effects of secukinumab (anti-il17 MAB), canakinumab (anti-IL-1 B MAB), or corticosteroids on initial disease activity scores in patients with PMR, followed by an open-label extension to assess safety and effect duration. Arthritis Rheumatol. 2014; 66(Suppl): 391–92.

56. Institut de Recherches Internationales Servier. Abbreviated Clinical Study CL2-78989-012 Report Synopsis. 2016. URL: https://clinicaltrials.servier.com/wp-content/uploads/CL2-78989-012_synopsis_report.pdf (date of access – 01.01.2023).

57. Venhoff N., Schmidt W.A., Lamprecht P. et al. Efficacy and safety of secukinumab in patients with giant cell arteritis: Study protocol for a randomized, parallel group, double-blind, placebo-controlled phase II trial. Trials. 2021; 22(1); 543.https://dx.doi.org/10.1186/s13063-021-05520-1.

58. Tomelleri A., Rinaldi E., Campochiaro C. et al. Successful use of ixekizumab for glucocorticoid-free remission maintenance in giant cell arteritis. Rheumatology (Oxford). 2023; 62(2): e24–e26. https://dx.doi.org/10.1093/rheumatology/keac416.

59. Conway R., O’Neill L., Gallagher P. et al. Ustekinumab for refractory giant cell arteritis: A prospective 52-week trial. Semin Arthritis Rheum. 2018; 48(3): 523–28. https://dx.doi.org/10.1016/j.semarthrit.2018.04.004.

60. Matza M.A., Fernandes A.D., Stone J.H., Unizony S.H. Ustekinumab for the treatment of giant cell arteritis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2021; 73(6): 893–97. https://dx.doi.org/10.1002/acr.24200.

61. Langford C.A., Cuthbertson D., Ytterberg S.R. et al. A randomized, double-blind trial of abatacept (CTLA-4Ig) for the treatment of giant cell arteritis. Arthritis Rheumatol. 2017; 69(4): 837–45. https://dx.doi.org/10.1002/art.40044.

62. Rossi D., Cecchi I., Sciascia S. et al. An agent-to-agent real life comparison study of tocilizumab versus abatacept in giant cell arteritis. Clin Exp Rheumatol. 2021; 39 Suppl 129(2): 125–128. https://dx.doi.org/10.55563/clinexprheumatol/l0hd9v.

63. Cid M.C., Unizony S.H., Blockmans D. et al. Efficacy and safety of mavrilimumab in giant cell arteritis: A phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. 2022; 81(5): 653–61. https://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2021-221865.

64. Study of the benefit of early treatment with an endothelin inhibitor (Bosentan) in patients with sudden blindness due to giant cell arteritis: CECIBO. Case Med Res. Published online 2000. https://dx.doi.org/10.31525/ct1-nct03841734.

65. Harkins P., Conway R. Giant cell arteritis: what is new in the preclinical and early clinical development pipeline? Expert Opin Investig Drugs. 2022; 31(9): 921–32. https://dx.doi.org/10.1080/13543784.2021.1940949.

66. Hoffman G.S., Cid M.C., Rendt-Zagar K.E. et al. Infliximab for maintenance of glucocorticosteroid-induced remission of giant cell arteritis: a randomized trial. Ann Intern Med. 2007; 146(9): 621–30. https://dx.doi.org/10.7326/0003-4819-146-9-200705010-00004.

67. Seror R., Baron G., Hachulla E. et al. Adalimumab for steroid sparing in patients with giant-cell arteritis: Results of a multicentre randomised controlled trial. Ann Rheum Dis. 2014; 73(12): 2074–81. https://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2013-203586.

68. Martinez-Taboada V.M., Rodriguez-Valverde V., Carreno L. et al. A double-blind placebo controlled trial of etanercept in patients with giant cell arteritis and corticosteroid side effects. Ann Rheum Dis. 2008; 67(5): 625–30. https://dx.doi.org/10.1136/ard.2007.082115.

69. Dasgupta B., Borg F.A., Hassan N. et al. BSR and BHPR guidelines for the management of giant cell arteritis. Rheumatology. 2010; 49(8): 1594–97. https://dx.doi.org/10.1093/rheumatology/keq039a.

70. Mukhtyar C., Guillevin L., Cid M.C. et al. EULAR recommendations for the management of large vessel vasculitis. Ann Rheum Dis. 2009; 68(3): 318–23. https://dx.doi.org/10.1136/ard.2008.088351.

71. Bhatia A., Ell P.J., Edwards J.C.W. Anti-CD20 monoclonal antibody (rituximab) as an adjunct in the treatment of giant cell arteritis. Ann Rheum Dis. 2005; 64(7): 1099–100. https://dx.doi.org/10.1136/ard.2005.036533.

72. Mulhearn B., Cooper E., Knights S. Rituximab fails to treat giant cell arteritis in a patient with ACPA-positive rheumatoid arthritis. Rheumatol Adv Pract. 2021; 5(1): rkab020. https://dx.doi.org/10.1093/rap/rkab020.

73. Mayrbaeurl B., Hinterreiter M., Burgstaller S. et al. The first case of a patient with neutropenia and giant-cell arteritis treated with rituximab. Clin Rheumatol. 2007; 26(9): 1597–98. https://dx.doi.org/10.1007/S10067-007-0684-0.

74. Sandovici M., Van Der Geest N., Van Sleen Y., Brouwer E. Need and value of targeted immunosuppressive therapy in giant cell arteritis. RMD Open. 2022; 8(1): e001652. https://dx.doi.org/10.1136/rmdopen-2021-001652.

Алексей Дмитриевич Мешков, к.м.н., врач-ревматолог, старший научный сотрудник лаборатории заболеваний костно-мышечной системы Российского геронтологического научно-клинического центра ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России. Адрес: 129226, г. Москва, ул. 1-ая Леонова, д. 16. E-mail: alexeymeshkov@mail.ru.
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5187-0108
Алексей Леонидович Маслянский, д.м.н., врач-ревматолог, зав. научно-исследовательской лабораторией ревматологии и иммунопатологии ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России, профессор Научно-клинического и образовательного центра гастроэнтерологии и гепатологии ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет». Адрес: 197341, Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, д. 2. E-mail: esc_4@mail.ru. ORCID: https://orcid.org/0000-0003-2427-4148
Ольга Николаевна Ткачева, д.м.н., профессор, зав. кафедрой болезней старения ФДПО ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, директор ОСП Российский геронтологический научно-клинический центр ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, главный внештатный гериатр Минздрава России. Адрес: 129226, г. Москва, ул. 1-я Леонова д. 16. E-mail: rgnkc@rgnkc.ru. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4193-688X
Вадим Иванович Мазуров, д.м.н., профессор, академик РАН, главный научный консультант, директор НИИ ревматологии и заведующий кафедрой терапии, ревматологии, экспертизы временной нетрудоспособности и качества медицинской помощи им. Э.Э. Эйхвальда ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, руководитель центра аутоиммунных заболеваний СПб ГБУЗ «Клиническая ревматологическая больница № 25», заслуженный деятель науки РФ. Адрес: 191014, г. Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41. E-mail: maz.nwgmu@yandex.ru.
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-0797-2051