В клинической практике хорошо известны нарушения когнитивных функций, связанные с возрастными сосудисто-дегенеративными поражениями головного мозга [1, 2]. Эти изменения вызывают формирование сложного симптомокомплекса проявлений, отрицательно влияя на социальный статус, функциональную активность, приверженность к лечению и удовлетворенность результатами терапии основного и сопутствующих заболеваний [3].
Отечественные эпидемиологические исследования и анализ данных медицинских учреждений показывают, что наиболее частой причиной когнитивных расстройств разной степени тяжести в российской популяции служат острые и хронические цереброваскулярные заболевания [4].
Особый интерес в контексте когнитивных нарушений представляют пациенты с наличием болевых синдромов, обусловленных патологией суставов. Известно, что длительное влияние алгогенных раздражителей создает дополнительные эффекты сенситизации к болевым стимулам на центральном и периферическом уровнях, что закрепляет патологические воздействия, а выявленный вдобавок к этому высокий кардиоваскулярный риск у данной категории пациентов актуализирует проблему профилактики когнитивных расстройств [5]. Наличие деформации суставов ограничивает возможность передвижения, активных физических нагрузок, социальной адаптации и вносит дополнительный вклад в формирование когнитивного дефицита [6].
При рассмотрении методов с доказанным профилактическим и терапевтическим действием в отношении коррекции когнитивных нарушений широко обсуждаются возможности дополнительного применения лекарственных препаратов с поливалентными эффектами. Среди таких средств особый интерес представляет использование этилметилгидроксипиридина сукцината (Мексидол®). К настоящему времени изучены его нейропротективные эффекты на клеточном и клиническом уровнях [7, 8], исследованы внутриклеточные энерготропные и метаболические механизмы действия [9, 10]. Помимо этого, доказаны цитопротективные влияния Мексидола на органном уровне (почки) на фоне острых ишемических событий [11]. Интересным с нашей точки зрения являются исследования, показавшие возможность устранения головных болей у пациентов с дегенеративными заболеваниями позвоночника [12].
Вместе с тем мы не встретили исследований по определению влияния дополнительного назначения препаратов этилметилгидроксипиридина сукцината на выраженность и обратимость когнитивных параметров у пациентов с суставной патологией (деформирующим остеоартритом, ревматоидным артритом). Поэтому целью нашего наблюдения стало изучение эффективности и безопасности терапии Мексидолом у больных хронической ишемией мозга (ХИМ) на фоне артериальной гипертензии (АГ) и атеросклероза при наличии коморбидной суставной патологии (остеоартрита или ревматоидного артрита).
У пациентов с ХИМ на фоне АГ, атеросклероза и суставной патологии (остеоартрита или ревматоидного артрита) планировалось оценить:
1. Эффективность последовательной терапии препаратами Мексидол® и Мексидол® ФОРТЕ 250 в течение 74 дней. В рамках такой терапии пациентам в течение 14 дней проводились внутривенные инфузии Мексидола (фаза насыщения) с последующим пероральным приемом Мексидола ФОРТЕ 250 в течение 2 мес (фаза максимизации терапевтического эффекта) в составе комплексной терапии в сравнении с контролем.
2. Безопасность последовательной терапии препаратами Мексидол® и Мексидол® ФОРТЕ 250 по той же схеме в течение 74 дней.
3. Влияние последовательной терапии препаратами Мексидол® и Мексидол® ФОРТЕ 250 на динамику неврологических и психоневрологических проявлений ХИМ в сравнении с контролем.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Были обследованы 134 пациента с признаками ХИМ I–II ст. на фоне остеоартрита (ОА) коленных суставов 3 стадии, включенные в лист ожидания для тотального эндопротезирования, или на фоне ревматоидного артрита (РА) со стажем заболевания более 5 лет. Все пациенты имели в качестве сопутствующих заболеваний АГ и проявления ишемической болезни сердца (ИБС), верифицированные на предшествующих этапах обследования. Возраст больных составил от 45 до 75 лет.
Диагноз ХИМ устанавливался на предшествующем приеме неврологом после дополнительного нейровизуализирующего обследования. У пациентов были диагностированы легкие и умеренные нарушения когнитивных функций (24–27 баллов по MMSE; менее 26 баллов по МоСА при любом результате теста рисования часов; 28 баллов и более по ММSE; более 26 баллов по МоСА при результате теста рисования часов менее 9 баллов).
Все пациенты имели стабильное состояние сопутствующих заболеваний в течение не менее 3 предшествующих месяцев Антигипертензивная и антиишемическая терапия включали использование ингибиторов АПФ, бета-адреноблокаторов, малых доз индапамида или гидрохлоротиазида, аспирина и статинов в индивидуально подобранных дозах, поддерживающих целевые значения артериального давления (АД), частоты сердечных сокращений (ЧСС), липидного спектра.
На протяжении предшествующих 3 мес и на фоне проводимого наблюдения терапия сопутствующих заболеваний не менялась. Также в предшествующие 3 мес пациенты не получали лекарственной терапии препаратами вазоактивного, ноотропного, нейротрофического, нейрорегенерационного и антиоксидантного действия, в том числе с действующим веществом этилметилгидроксипиридина сукцинат.
Пациенты с ОА коленных суставов в предшествующие 3 мес не получали специальной хондропротективной терапии. Больные с РА принимали в качестве базисной терапии метотрексат и фолиевую кислоту в индивидуально подобранных дозах, которые не менялись на фоне проводимой терапии.
Критериями исключения из исследования были известная непереносимость этилметилгидроксипиридина сукцината, аллергические, онкологические, гематологические заболевания, перенесенные травмы головного мозга, нарушения психического статуса, сахарный диабет, прием пациентом более 5 сопутствующих препаратов, установленная при первичном осмотре низкая комплаентность к лечению, острые и тяжелые стадии хронических повреждений функции почек, печени, обструктивные заболевания органов дыхания, стойкие нарушениями ритма сердца, низкая (менее 45%) фракция выброса сердца, злоупотребление алкоголем, беременность и лактация.
Для сравнительного анализа пациенты методом «конверта» были распределены на две группы:
- в группу 1 (наблюдения) вошли 79 пациентов, дополнительно разбитые на 2 подгруппы – 30 больных с РА (подгруппа 1А) и 49 – с ОА коленных суставов (подгруппа 1Б). Все они получали в составе комплексной терапии Мексидол®;
- группу 2 (контроля) составили 55 пациентов, дополнительно стратифицированные на 2 подгруппы – 25 больных с РА (подгруппа 2А) и 30 с ОА (подгруппа 2Б). Они получали аналогичную базисную терапию без Мексидола.
Пациентам в группе 1 этилметилгидроксипиридина сукцинат (Мексидол®) назначался внутривенно капельно (500 мг 1 раз/сут) в виде инфузий в течение 14 дней (фаза насыщения) с последующим переходом на пероральный прием препарата Мексидол® ФОРТЕ 250 в дозе 250 мг (1 таблетка) 3 раза/сут на протяжении 60 дней (фаза максимизации терапевтического эффекта) [13].
Оценка эффективности терапии проводилась в том числе с использованием следующих шкал и методов обследования:
- динамика субъективных жалоб пациентов;
- шкала Общего клинического впечатления – Clinical Global Impression (CGI);
- шкала МоСа;
- шкала астении MFI 20;
- шкала тревоги и депрессии Гамильтона;
- шкала Тиннетти;
- объективные методы обследования (АД, ЧСС и др.).
Исследование проводилось с динамической оценкой клинических, лабораторных когнитивных показателей (по специальным шкалам) перед началом терапии, через 14 дней и через 74±5 дней терапии. Приверженность к терапии контролировалась дополнительными общениями с пациентами в телефонном режиме еженедельно.
Статистическая обработка результатов выполнялась с использованием программы AtteStat (версия 12.0.5) при расчете средней и стандартного отклонения (М±SD), для сравнения количественных параметров, отвечающих нормальному распределению, применялся критерий Стьюдента для независимых выборок. Различия считались достоверными при р <0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Анализ состояния пациентов на момент включения в исследование показал наличие общесоматических жалоб, которые рассматривались больными как постоянное состояние без специальной дифференциации их причин. Наиболее значимыми среди этих жалоб были головная боль, на которую указывали более 80% пациентов во всех подгруппах (выраженность – от 4 до 6 баллов по визуальной аналоговой шкале, частота – от 1 до 3 раз в нед), а также головокружение и периодический звон в ушах, которые отмечали около половины обследованных (табл. 1 и 2). Интересным представляется тот факт, что шаткость ходьбы все пациенты связывали с наличием суставной патологии и считали ее не корригируемым симптомом.
Оценка двигательной активности по шкале Тиннетти выявила легкую (у больных РА) и умеренную (при ОА) степень нарушений. При этом степень нарушения устойчивости была оценена как умеренная в обеих группах суставной патологии, тогда как степень нарушения походки различалась: значительная – у пациентов с ОА и умеренная – при РА. Последнее можно объяснить тем, что больные РА страдали преимущественным поражением суставов кистей и верхнего плечевого пояса, в то время как пациенты с ОА включались в исследование при наличии поражений коленных суставов, более значимо влияющих на локомоторные функции (см. табл. 1 и 2).
Исследование по шкале астении выявило выраженные нарушения в целом: при нормальных значениях общей бальной оценки, не превышающей 30 баллов, пациенты с РА в среднем набирали до 80 баллов, а больные ОА 61 балл. Это вызвало наш особый интерес в свете возможного влияния дополнительной терапии Мексидолом на составляющие компоненты астенической шкалы, поскольку все пациенты имели удовлетворительные результаты коррекции как суставной патологии, так и сосудистых заболеваний.
Все пациенты при тестировании были отнесены к группе выраженного тревожного состояния и имели признаки депрессивных расстройств.
Включение в комплексную терапию препарата Мексидол® в форме внутривенных капельных инфузий позволило уменьшить через 14 дней выраженность головных болей с 5,2 до 4,1 баллов на фоне РА (подгруппа 1А) и с 4,6 до 3,2 баллов на фоне ОА (подгруппа 1А). Частота встречаемости жалоб на этот симптом уменьшилась с 87 до 60% при РА (подгруппа 1А) и с 63 до 47% при ОА (подгруппа 1А). Одновременно пациенты обеих подгрупп (РА и ОА) отметили снижение частоты появления звона в ушах и симптомов головокружения. В то же время в подгруппах без терапии Мексидолом (2А и 2Б) описанные изменения были незначимыми (см. табл. 2).
Некоторые положительные изменения произошли в группе 1 по шкалам астении, особенно в категориях «физическая активность» (улучшение на 12,0% при РА и на 48,3% при ОА), «снижение активности» (уменьшение баллов на 17,05% при РА и на 29,68% при ОА) и «сниженная мотивация» (уменьшение значений бальной оценки на 17,48% при РА и на 49,18% при ОА) (см. табл. 1). Около 30% составило улучшение по общей шкале Тинетти в обеих подгруппах вмешательства. Влияние 14-дневной терапии инфузионной формой Мексидола на показатели остальных шкал было незначимым. В контрольных подгруппах существенные изменения по исследуемым шкалам не определены.
Использование инициирующей терапии с внутривенным введением Мексидола оказывает дисциплинирующее влияние с повышением приверженности пациентов к длительному использованию препарата. С одной стороны, получив улучшение по некоторым показателям когнитивных нарушений, больные могут оценить эффект терапии, с другой – у них изменяется оценка болевого ощущения по суставному заболеванию, что позволяет улучшить функционирование и актуализировать социальные адаптивные реакции.
Повторное обследование пациентов через 60±5 дней пероральной терапии препаратом Мексидол® ФОРТЕ 250 в таблетках по 250 мг 3 раза/ сут выявило хороший и очень хороший эффект у большинства пациентов группы 1 (наблюдения), тогда как в подгруппах контроля состояние больных оставалось практически неизменным при оценке по шкалам когнитивных изменений. В частности, значения когнитивных функций по шкале МоСА изменились к концу наблюдения в сторону улучшения на 7,03% в подгруппе пациентов с РА (1А) и на 8,47% в группе больных ОА (1Б). При этом в группе 2, не включавшей терапию Мексидолом, как при РА, так и ОА на протяжении всего наблюдения положительных когнитивных сдвигов выявлено не было. Побочные и нежелательные эффекты, потребовавшие отмены Мексидола в обследованной группе пациентов не встречались. Из подгруппы ОА выбыл один пациент в связи с изменением места жительства.
В целом при анализе эффективности дополнительного применения Мексидола на фоне постоянной ангиопротективной и базисной противоревматической терапии суставного синдрома было установлено нарастающее улучшение практически по всем изучаемым показателям с увеличением степени изменений.
Так, головная боль сохранялась у 30% больных с РА и 24,49% пациентов с ОА, но встречалась в 3 раза реже, причем ее интенсивность снизилась соответственно до 2,3 и 1,9 баллов.
Шаткость ходьбы по общему восприятию больными снизилась в 1,8 раза при РА и в 2,4 раза при ОА. Частота встречаемости ощущения шума и звона в ушах снизилась с 46,6 до 30% в подгруппе пациентов с РА и с 34,7 до 14,28% в подгруппе ОА (см. табл. 1).
Существенные положительные сдвиги выявлены и при оценке объективного статуса по исследуемым шкалам когнитивных составляющих. Так, уровень тревоги по опроснику Гамильтона уменьшился за весь курс терапии на 32,39% у пациентов с РА и на 37,69% у больных ОА, а проявления депрессивных реакций на 42,63 и 14,8%, соответственно. Двигательная активность по шкале Тиннетти показала положительные изменения на 50,45% в группе РА и 63,9% в группе ОА. Достоверные изменения отмечены в плане коррекции симптомов астенического ряда. Так, значимые сдвиги были выявлены по субшкале общей астении со снижением бальной оценки на 33,5% в группе РА и на 36,51% в группе ОА. Аналогичным образом снижалась и тяжесть мотивационных нарушений – на 39,16% и 66,39% соответственно. Значения по субшкале психической астении уменьшались на 28,2% при РА и на 38,6% при ОА.
Особое значение для пациентов с суставной патологией имеет улучшение симптоматики по субшкале «физическая активность»; значения этого показателя снизились на 30,67% у пациентов с РА и на 66,67% у больных ОА. Однонаправленные изменения были установлены при анализе общего клинического впечатления по шкале CGI, значения которой снижались на 31,70% у пациентов с РА и на 48,39% при ОА, и в целом по результатам курса лечения приобретали цифровую градацию, соответствующую «значительному улучшению» и «очень значительному улучшению».
Ретроспективный анализ динамического наблюдения за пациентами с РА и ОА, имеющими коморбидные заболевания (АГ и ИБС) с признаками ХИМ, показал, что на фоне стабильной целевой коррекции заболеваний сердечно-сосудистой и суставной патологии дополнительные положительные эффекты приносит коррекция когнитивных нарушений с помощью последовательной терапии препаратами Мексидол® и Мексидол® ФОРТЕ 250. Положительные изменения отмечаются в течение первых двух недель терапии и прогрессирующе нарастают к окончанию 10–11-недельной терапии.
ОБСУЖДЕНИЕ
Эффекты препарата Мексидол® достаточно хорошо изучены [14–16].
Анализ литературных данных [17] свидетельствует о положительных результатах последовательной терапии Мексидолом (инициирующее внутривенное применение с последующим пероральным) в комплексном лечении ишемических заболеваний головного мозга у различных категорий больных: в сосудистой хирургии, при терапии и реабилитации пациентов с дегенеративно-дистрофическими изменениями позвоночника, рассеянным склерозом, болезнью Паркинсона, нейропатиями, нейропсихологическими и вегетативными расстройствами.
Выполненное нами исследование с проспективным наблюдением за пациентами с РА и ОА, имеющими в качестве сопутствующих заболеваний ХИМ на фоне АГ и ИБС, позволило определить наличие когнитивных повреждений, влияющих на параметры восприятия боли, функциональную активность, социальную адаптацию. Использование Мексидола в качестве комплементарной терапии при индивидуально подобранной целевой коррекции как суставной, так и кардиоваскулярной патологии позволило продемонстрировать дополнительные возможности комплексной терапии в аспекте улучшения функционирования пациентов.
Доказанные в предшествующих исследованиях [18, 19] внутриклеточные механизмы действия Мексидола, с нашей точки зрения, могут быть причиной полученных нами положительных сдвигов в коррекции координации (шаткости при ходьбе) и снижении интенсивности и частоты встречаемости головной боли, ощущения звона и шума в ушах. Наше исследование, с одной стороны, показало эффективность Мексидола на этапе внутривенного введения, с другой – нарастание степени эффективности к окончанию курса через 74±5 дней с продленным применением таблетированной формы Мексидола ФОРТЕ 250. Выбор такой схемы применения обоснован клиническими и экспериментальными исследованиями препарата при различных заболеваниях как в составе лечения, так и профилактики [20–22].
Эффективность Мексидола доказана при различных поражениях головного мозга у пациентов как пожилого, так и молодого возраста [23, 24]. Определен положительный корригирующий эффект препарата в отношении когнитивных функций при его добавлении к антигипертензивной терапии у больных с АГ, нарушениями ритма [25, 26], сахарным диабетом, метаболическим синдромом, нарушениями ритма сердца [27, 28]. Однако, особый интерес в этом плане, на наш взгляд, представляют пациенты с дегенеративными поражениями опорно-двигательного аппарата [29–32].
Результаты нашего наблюдения позволяют рассмотреть возможность применения Мексидола в группе пациентов с когнитивными нарушениями, имеющими длительные болевые ощущения, обусловленные воспалительными поражениями суставов, такими как РА и ОА. Рецидивирующие болевые синдромы служат дополнительными истощающими стимулами, которые на фоне коморбидной патологии с АГ, ИБС и ХИМ усиливают влияния негативных факторов риска на формирование когнитивных повреждений. Важно, что частичная коррекция отдельных когнитивных нарушений, выявленная нами, доказывает возможность обратного развития этих нарушений и улучшает функционирование больных с суставной патологией.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
У пациентов с длительно существующим болевым синдромом, связанным с суставной патологией, наблюдаются когнитивные расстройства на фоне депрессивных, тревожных и астенических нарушений.
Имеющиеся нарушения локомоторной функции у больных РА и ОА, сосуществующих с АГ и ИБС, не только обусловлены непосредственной тяжестью суставного процесса, но и в определенной степени могут быть объяснены течением ХИМ и когнитивным дефицитом.
Дополнительное применение последовательной терапии Мексидолом (внутривенные инфузии в течение 14 дней (фаза насыщения) + последующий пероральный прием Мексидола ФОРТЕ 250 в дозе 250 мг 3 раза/сут в течение 2 мес (фаза максимизации терапевтического эффекта) = суммарный курс 74±5 дней) в комплексном лечении позволяет значительно улучшить когнитивные функции, добиться коррекции устойчивости ходьбы, астенических проявлений, снижения выраженности депрессии и тревоги, повышения мотивации к активной жизнедеятельности.
Последовательная терапия препаратами Мексидол® и Мексидол® ФОРТЕ 250 может быть рекомендована в качестве комплементарной терапии пациентам с коморбидными поражениями функционирования головного мозга при сочетании сосудистых (АГ и ИБС) и суставных (РА и ОА) заболеваний.
