Мультисистемный воспалительный синдром у взрослых, ассоциированный с COVID-19

DOI

https://dx.doi.org/10.18565/therapy.2022.3.134-143

Л.З. Болиева, А.Г. Малявин, Н.К. Айдарова, С.С. Бязрова
1) ФГБОУ ВО «Северо-Осетинская государственная медицинская академия» Минздрава России, г. Владикавказ; 2) ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России

Аннотация. Мультисистемный воспалительный синдром у взрослых, ассоциированный с COVID- 19 (MIS-A), – редкое жизнеугрожающее иммунопатологическое осложнение новой коронавирусной инфекции COVID-19, развивающееся у лиц старше 21 года в течение 12 нед от начала заболевания и характеризующееся развитием тяжелого поражения ≥1 органа или системы, за исключением органов дыхания, и наличием лабораторных признаков системного воспаления. В статье приводятся имеющиеся к настоящему времени данные о MIS-A, обсуждаются такие его ключевые аспекты, как распространенность, патогенез, клиника, возможности диагностики и лечения, обосновывается необходимость проведения дальнейших исследований для совершенствования подходов к ведению больных с этим синдромом. Также представлено детальное описание клинического наблюдения за пациенткой 50 лет с MIS-A.

новая коронавирусная инфекция COVID-19

мультисистемный воспалительный синдром у взрослых

ассоциированный с COVID-19 (MIS-A)

ВВЕДЕНИЕ

Начиная с марта 2020 г., в странах Европы и США стали появляться сообщения о случаях заболевания, которое развивалось у детей после перенесенной (в том числе бессимптомно) новой коронавирусной инфекции COVID-19 и сопровождалось развитием выраженного гипервоспалительного синдрома. Клинически это заболевание соответствовало ряду критериев болезни Кавасаки, у некоторых детей наблюдалась клиника синдрома токсического шока, синдрома активации макрофагов или миокардита с кардиогенным шоком [1–5].

Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) на основании анализа этих случаев уже в мае 2020 г. было дано определение мультисистемного воспалительного синдрома у детей, ассоциированного с COVID-19 (MIS-С) [6].

После того как MIS-C был идентифицирован у детей, многие врачи стали отмечать характерные для него проявления и у взрослых. Таким образом, был сделан вывод, что состояние, ранее описанное только в педиатрической практике, может развиваться после перенесенной новой коронавирусной инфекции COVID-19 в разных возрастных группах [7, 8].

Мультисистемный воспалительный синдром взрослых, ассоциированный с Covid-19 (MIS-A), – редкое жизнеугрожающее иммунопатологическое осложнение новой коронавирусной инфекцией COVID-19, развивающееся у лиц старше 21 года в течение 12 нед от начала заболевания и характеризующееся развитием тяжелого поражения ≥1 органа или системы, за исключением органов дыхания, и наличием лабораторных признаков системного воспаления [9].

Диагностика MIS-A затруднена по причине схожести его клинических проявлений с системной гипериммунной реакцией, которая может иметь место при продолжающемся симптоматическом COVID-19 или постковидном синдроме, а также из-за отсутствия точных данных о временной связи между MIS-A и острым периодом COVID- 19. С практической точки зрения представляется актуальным обобщение имеющихся к настоящему времени данных о патогенезе, клинических проявлениях, особенностях течения, критериях диагноза и лечении MIS-A.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И ОСНОВНЫЕ ДЕМОГРАФИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ПАЦИЕНТОВ С MIS-A

Точных данных о распространенности MIS-A в настоящее время нет, однако предположительно развивается он достаточно редко. В систематическом обзоре Patel P. et al. (2021) приводятся результаты анализа 221 случая MIS-A, согласно которому большая часть пациентов была лицами мужского пола в возрасте от 19 до 34 лет [10]. По данным Vogel T.P. et al. (2021), MIS-A чаще развивается у лиц в возрасте до 50 лет с сопутствующими заболеваниями [11]. Средняя продолжительность госпитализации после этого заболевания составила 8 дней. В большинстве случаев отмечалось тяжелое течение MIS-A: у 51% пациентов имела место клиника шока/гипотензии с применением вазопрессоров, 57% были госпитализированы в отделение реанимации и интенсивной терапии, в 47% случаев потребовалась респираторная поддержка (в половине из этих случаев искусственная вентиляция легких), летальность составила 7% [10].

ПАТОГЕНЕЗ

Патофизиология MIS-A изучена недостаточно. Известно, что острый период COVID-19 у взрослых может протекать тяжело, с развитием острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), при этом триггером быстрого прогрессирования и полиорганной недостаточности выступает системный гипервоспалительный синдром. Развитие MIS-A характеризуется гипериммунной воспалительной реакцией с высвобождением цитокинов, обладающей сходством с синдромом активации макрофагов. Определенную роль, возможно, играет длительная экстрапульмональная персистенция вируса, который, как известно, обнаруживается во многих органах и тканях, включая сердце, печень, головной мозг, почки, желудочно-кишечный тракт (ЖКТ). Важное значение может иметь вызванное вирусом SARS-CoV-2 повреждение эндотелия, тромботическая микроангиопатия, дисрегуляция иммунного ответа и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) [7].

Эндотелиальная дисфункция – один из основных патогенетических механизмов тяжелого течения острого периода COVID-19 [12]. Повреждение эндотелия, вызванное прямым действием вируса или развивающееся в рамках системного воспаления, приводит к гиперкоагуляции, коагулопатии и тромбоэмболическим осложнениям как в остром периоде коронавирусной инфекции, так и в постковидном периоде, в том числе при развитии MIS-A [13–16]. Особенности иммунного ответа у пациентов с MIS-A требуют дальнейших исследований, однако существующие данные уже позволяют говорить о том, что описанный механизм является одним из основных.

Есть предположение, что развитие MIS-A – следствие отсроченной реакции системы иммунитета [17]. Так, в развитии мультисистемного воспалительного синдрома у детей, ассоциированного с COVID-19 (MIS-C), уже доказана роль снижения количества нейтрализующих антител и их ограниченной функциональности, что приводит к персистирующему инфекционному воспалению в органах и тканях, и аутоантител, выступающих в роли промоторов воспаления [18]. То же самое может происходить и у взрослых, при этом у них дисбаланс между противовирусным и провоспалительным ответом организма, вызывающий гипервоспаление, усугубляется возрастом и сопутствующей патологией [19, 20].

Очевидно, что большое значение в развитии агрессивной воспалительной реакции и иммуноопосредованном повреждении органов и тканей может иметь экстрафолликулярная активация В-лимфоцитов [21, 22]. Активация моноцитов и натуральных киллеров, продуцирующих большое количество провоспалительных цитокинов, влечет за собой как «цитокиновый шторм», так и к дисрегуляцию РААС [23–26].

Известно, что тяжесть течения и летальность при COVID-19 коррелируют со степенью лимфопении, при которой снижается число как CD4+, так и CD8+ субпопуляций Т-лимфоцитов. Причина лимфопении до конца неизвестна; возможно, определенную роль здесь играет прямое повреждающее действие вируса на Т-лимфоциты, как при MERS-CoV, или влияние системного воспаления на секвестрацию Т-лимфоцитов [27–30]. И если индукция адекватного Т-клеточного иммунитета является обязательной для формирования эффективного противовирусного иммунитета, то дисрегуляция Т-клеточного ответа может вносить определенный вклад в развитие гипериммунного воспаления [31]. Патоморфологические исследования подтверждают вовлеченность в патологический процесс органов иммунной системы, в которых выявлен широкий диапазон изменений от выраженного опустошения, напоминающего изменения при ВИЧ-инфекции на стадии СПИД, до разной степени гиперплазии, преимущественно Т-зависимых, так и реже B-зависимых зон лимфоидной ткани. Так же, как и в легких, в краевых синусах лимфатических узлов был обнаружен феномен аутоцитофагии, от гемоцитофагии до фагоцитоза макрофагами фрагментов и целых лимфоцитов [32].

По аналогии с MIS-C важную роль в развитии MIS-A может играть нарушение интерферонового статуса с гиперпродукцией интерферонов гамма (IFN-γ) [33].

Для понимания иммунопатогенеза MIS-A необходимы дальнейшие исследования, направленные в том числе на выявление специфических иммунологических маркеров этого патологического процесса.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

По данным Patel P. et al. (2021), к основным клиническим проявлениям MIS-A относятся лихорадка (96%), гипотензия (60%), нарушения работы сердца (54%), одышка (52%) и диарея (52%). Наиболее часто поражаются система крови (92%), сердечно-сосудистая система (87%), ЖКТ (83%) и органы дыхания (74%). У 61 из 205 пациентов был диагностирован миокардит, что составило 30%, у 44 из 175 (25%) выявлен выпот в перикарде. В 5% случаев наблюдались артериальные или венозные тромбозы [10]. У одного пациента, согласно данным литературы, развились тяжелый неврит правого срединного и лицевого нервов и двустороннее поражение локтевого, большеберцового, малоберцового и грудного нервов с миокардитом и кардиогенным шоком [34].

В качестве наиболее важных клинических критериев диагноза MIS-A определены симптомы поражения кожи и слизистых оболочек (сыпь, эритема, растрескивание губ и слизистой полости рта, двусторонний конъюнктивит, отеки и эритема кистей и стоп), ЖКТ (боли в животе, рвота, диарея), а также шок или гипотензия, поскольку именно эти проявления наблюдались у большинства пациентов [3, 7, 35–39]. В перечень клинических критериев MIS-A включены и неврологические симптомы (нарушение сознания, головная боль, слабость, парестезии, сонливость): они, хоть и не являются частыми, однако достаточно специфичны. В то же время в этот перечень не вошли симптомы поражения органов дыхания, в связи с тем что не они обычно определяют тяжесть состояния больного [35, 37, 38]. Более того, наличие тяжелых респираторных симптомов, согласно действующему определению, исключает диагноз MIS-A [11].

ЛАБОРАТОРНЫЕ ДАННЫЕ

В большинстве описанных к настоящему времени случаев при MIS-A отмечалось возрастание уровней Д-димера (91%), лимфопения (86%), повышение маркеров коагулопатии и/или системного воспаления (90%), таких как интерлейкин 6 (ИЛ-6), ферритин, фибриноген, С-реактивный белок (СРБ), натрийуретический пептид. У каждого пациента с MIS-A наблюдалось увеличение уровня хотя бы одного из следующих показателей: ИЛ-6 (98%), ферритина (91%), фибриногена (91%), СРБ (90%), натрийуретического пептида В-типа (BNP) (74%) или натрийуретического гормона (В-типа) N-концевого пропептида (NT-proBNP) (90%). Средние значения маркеров воспаления составили для ИЛ-6 – 86 пг/мл (референсные значения ≤1,8 пг/мл), для ферритина – 1029 нг/ мл (референсные значения 12–300 нг/мл для мужчин и 12–150 нг/мл для женщин), для СРБ – 24 мг/дл (референсные значения 0–10 мг/дл), для фибриногена – 624 мг/дл (референсные значения 200–400 мг/дл), для BNP – 271 пг/мл (референсные значения <100 пг/мл) и для NT-proBNP – 2219 нг/л (референсные значения <125 нг/л) [10].

К настоящему времени очевидно, что наиболее типичными лабораторными признаками MIS-A являются нейтрофилия, лимфопения и тромбоцитопения. Эти показатели, наряду с тропонином и BNP/NT-proBNP, служат критериями вовлеченности в патологический процесс системы крови и сердечно-сосудистой системы и используются для мониторинга активности заболевания [3, 7, 35–39]. Активность воспаления оценивается по повышению уровней СРБ, скорости оседания эритроцитов (СОЭ), ферритина или прокальцитонина не потому, что другие маркеры воспаления (такие как Д-димер, ИЛ-6 или лактатдегидрогеназа) не возрастают при MIS-A, а потому, что изолированное повышение различных маркеров без увеличения СРБ, СОЭ, ферритина или прокальцитонина, согласно действующим рекомендациям, не имеет диагностического значения [7, 35].

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

Учитывая неспецифический характер клинических проявлений и лабораторных данных, MIS-A необходимо дифференцировать с достаточно широким кругом инфекционно-воспалительных заболеваний. При этом своевременная дифференциальная диагностика представляется крайне важной, так как от ее результатов зависит ведение пациентов, которое может существенно различаться.

У детей MIS-C дифференцируют прежде всего с болезнью Кавасаки. Известно, что это заболевание крайне редко встречается у взрослых; в то же время определенные ее признаки наблюдаются при MIS- A, поэтому необходимо сделать акцент на особенностях анамнеза и клиники заболевания пациента, не свойственных болезни Кавасаки [7]. К примеру, симптомы поражения ЖКТ, типичные для MIS-A, такие как абдоминальные боли, рвота, диарея, для болезни Кавасаки не характерны [40]. В отличие от этой болезни при MIS-A часто наблюдается ожирение [5, 35, 41]. Также очевидно, что для MIS-А более типичны высокие уровни маркеров воспаления, тропонина и BNP или NT-proBNP, более выражены анемия, лимфопения и тромбоцитопения [3, 5, 7, 36–38, 41, 42]. При MIS-A чаще развиваются шок или гипотензия, требующие применения вазопрессоров, изменения на электрокардиограмме (ЭКГ) [36, 42, 43]. Частота развития шока при болезни Кавасаки составляет не более 5%, тогда как при MIS-A этот показатель равен 80% [36–38, 42, 44].

Кожные симптомы MIS-A (полиморфные высыпания) необходимо дифференцировать с синдромом токсического шока стафилококковой или стрептококковой этиологии [3, 35–38, 45, 46]. К общим проявлениям этих патологических состояний относятся лихорадка, шок, кожные сыпи, а вот конъюнктивит чаще наблюдается при стафилококковом шоке [47]. Абдоминальные симптомы являются типичными для MIS-A, при этом профузная диарея с гипотензией чаще сопутствует стафилококковому, чем стрептококковому токсическому шоку [35–38, 45, 48]. Для шока не характерны такие часто наблюдаемые при MIS-A проявления, как головная боль и респираторные симптомы [35, 38, 45]. При стафилококковом синдроме ошпаренной кожи и других стафилококковых эксфолиативных дерматитах определяется положительный симптом Никольского. При скарлатине наблюдается типичная эритематозная сыпь, наощупь напоминающая наждачную бумагу. Для стрептококковых инфекций характерен «малиновый язык», при MIS-A губы обычно нормальной окраски, а в ротоглотке обнаруживаются тонзиллярный экссудат и нёбные петехии.

Многие бактериальные инфекции могут иметь признаки, сходные с MIS-A, однако в отличие от MIS-A большая часть из них обычно протекает с вовлечением только одного органа или системы. Некоторые тяжелые системные инфекции, такие как лептоспироз или риккетсиозы, могут сопровождаться лихорадкой, шоком, высыпаниями, что требует дифференциальной диагностики с учетом географических особенностей, используемой населением воды, контактов с животными, насекомыми и клещами [49].

При дифференциальной диагностике с вирусными инфекциями необходимо помнить, что последние, как и MIS-A, в большинстве случаев могут протекать с лихорадкой. Примеры – энтеровирусные, аденовирусные, парвовирусные, герпесвирусные инфекции. Конъюнктивит может развиваться при кори, краснухе, аденовирусной и хантавирусной инфекциях [50]. Симптомы со стороны ЖКТ, типичные для MIS-A, также характерны для аденовирусов, энтеровирусов, ротавирусов и вируса Норуолк; при этом абдоминальные боли при MIS-A могут быть значительно интенсивнее, как при остром аппендиците [36]. Вирусные инфекции, как и MIS-A, могут протекать с мультисистемным поражением. Так, вирус Эпштейна–Барр (ВЭБ) способен вызывать поражение центральной нервной системы, печени, легких и сердца. ВЭБ и другие вирусы могут индуцировать гипериммунное воспаление, сходное с таковым при MIS-A [7, 37–39, 43, 52]. Также многие вирусы могут оказывать прямое токсическое действие на кардиомиоциты и индуцировать миокардиты, приводящие к сердечной недостаточности [52], в то время как при MIS-A дисфункция миокарда, скорее всего, носит транзиторный характер и, как правило, разрешается без последствий [36]. Некоторые кожные и системные симптомы MIS-A также похожи на проявления синдрома Стивенса–Джонсона, токсического эпидермального некролиза и реакций лекарственной гиперчувствительности с эозинофилией и системными проявлениями. В данном случае нужно помнить, что при синдроме Стивенса–Джонсона, токсическом эпидермальном некролизе поражение кожи бывает гораздо более значительным, часто определяется положительный симптом Никольского. Поскольку во всех этих случаях возможно мультиорганное поражение и шок, необходимо уделить особое внимание анамнезу и при необходимости провести биопсию кожи [53, 54].

ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ И ОПРЕДЕЛЕНИЕ СЛУЧАЯ MIS-A

Vogel T.P. et al. (2021) предложены диагностические критерии рассматриваемого заболевания. В соответствии с ними определенный случай MIS-A можно диагностировать при наличии следующих критериев:

возраст от 21 года и старше;
персистирующая лихорадка в течение ≥3 дней;
≥2 клинических признаков: поражение кожи и слизистых; поражение ЖКТ; шок, гипотензия; неврологические симптомы; миокардит и др.;
лабораторные маркеры воспаления и коагулопатии (СРБ, Д-димер, фибриноген, ИЛ-6 и др.);
≥2 признаков активности заболевания: повышение уровней NaproBNP и/или тропонина; нейтрофилия, лимфопения и/или тромбоцитопения; изменения на ЭКГ и при эхокардиографии (ЭхоКГ);
подтвержденная связь с новой коронавирусной инфекцией COVID-19.

Подтверждением связи заболевания с COVID- 19 могут служить лабораторное подтверждение инфекции, вызванной SARS-CoV-2; личный анамнез подтвержденной новой коронавирусной инфекции в течение предшествующих 12 нед; контакт с пациентом с подтвержденной инфекцией COVID-19 в течение предшествующих 12 нед; предшествующая вакцинация против SARS-CoV-2 (табл.) [11].

139-1.jpg (512 KB)

140-1.jpg (314 KB)

У пациентов, которые не соответствуют критериям определенного случая MIS-A, следует исключать другие заболевания, продолжая при этом наблюдение и лечение, особенно в случае подтвержденной связи (в том числе эпидемиологической) с SARS-CoV-2. Также необходимо дифференцировать этот синдром от волнообразного течения острого периода COVID-19. В этом могут помочь повторные исследования на РНК SARS-CoV-2 методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) и серологические тесты на наличие антител. Однако нужно иметь в виду, что у ряда коморбидных больных образование антител может быть более поздним и в течение длительного времени может наблюдаться положительный тест на РНК SARS-CoV-2.

ТЕРАПИЯ

В настоящее время нет каких-либо четких рекомендаций по лечению MIS-A, основанных на принципах доказательной медицины. Базовые терапевтические мероприятия включают применение системных глюкокортикостероидов (ГКС) и/ или препаратов иммуноглобулинов для внутривенного введения в качестве терапии первой линии, генно-инженерных биологических препаратов (ингибиторов ИЛ-1, ИЛ-6) – в качестве второй линии, а также антикоагулянтов и антиагрегантов. По имеющимся в литературе данным, для лечения пациентов с установленным диагнозом MIS-A к настоящему времени в 57% случаев применялись антикоагулянты (гепарин, низкомолекулярные гепарины), в 74% – системные ГКС (дексаметазон и др.), в 55% – иммуноглобулины для внутривенного введения, в 21% – иммуномодуляторы (тоцилизумаб и др.) [10].

Далее мы приводим наше собственное клиническое наблюдение случая мультисистемного воспалительного синдрома у взрослых (MIS-A).

ОПИСАНИЕ КЛИНИЧЕСКОГО СЛУЧАЯ

Женщина, 50 лет, была госпитализирована 25.02.2021 в инфекционное отделение с жалобами на повышение температуры тела до 39,2 °С, выраженную общую слабость, головную боль, головокружение, тошноту, рвоту, диарею, высыпания на нижних конечностях, боли в пояснице и грудной клетке.

Анамнез болезни: за три дня до госпитализации у пациентки появились лихорадка, рвота до 3–4 раз/ сут, диарея (частота стула 3–6 раз/сут), сыпь. За медицинской помощью не обращалась, принимала парацетамол, ибупрофен, хлоропирамин, энтеросгель. Госпитализирована в экстренном порядке в связи с ухудшением состояния.

С 12.01.2021 по 26.01.2021 находилась на стационарном лечении с диагнозом «новая коронавирусная инфекция COVID-19, лабораторно подтвержденная U07.1. Двусторонняя полисегментарная пневмония средней степени тяжести». Проведенное лечение: дексаметазон, эноксапарин, бисопролол, спиронолактон, амлодипин, цефтриаксон, омепразол. Была выписана в удовлетворительном состоянии с рекомендациями по приему апиксабана по 2,5 мг внутрь 2 раза/сут в течение месяца.

Анамнез жизни: росла и развивалась соответственно возрасту. Травм, операций не было. Гинекологический анамнез без особенностей.

Сопутствующие заболевания: ишемическая болезнь сердца, атеросклеротический кардиосклероз, гипертоническая болезнь II ст., риск 3 (высокий), НIIА, ожирение I степени. Пациентка ежедневно принимает бисопролол (5 мг/сут), спиронолактон (50 мг/сут), амлодипин (5 мг/сут), ацетилсалициловую кислоту (100 мг/сут).

Аллергологический анамнез: не отягощен.

Эпидемиологический анамнез: без особенностей.

Объективный статус при поступлении: Состояние средней тяжести. Температура 38,7 °С. На коже голеней единичные эритематозные папулы округлой формы. Видимые слизистые обычной окраски. Отеков нет. Лимфоузлы не увеличены. Форма грудной клетки нормостеническая. Дыхание через нос свободное. Частота дыхательных движений (ЧДД) 16/мин. Обе половины грудной клетки равномерно участвуют в акте дыхания. Пальпация грудной клетки безболезненна. Голосовое дрожание не изменено. Перкуторно над легочными полями ясный легочный звук. Аускультативно дыхание везикулярное, проводится во все отделы, хрипов нет. SpO2 на воздухе 96%. Область сердца не изменена. Левая граница относительной сердечной тупости на 1 см кнаружи от срединно-ключичной линии. Тоны сердца ясные. Шумы не выслушиваются. Ритм правильный, частота сердечных сокращений (ЧСС) 88 уд/мин, пульс 88/мин. АД (правая рука) 100/70 мм рт.ст., АД (левая рука) 100/70 мм рт.ст. Язык влажный, обложен белым налетом. Живот при пальпации мягкий, несколько болезненный. Печень не увеличена, при пальпации гладкая, эластичная. Селезенка не увеличена. Симптом «поколачивания» отрицательный с обеих сторон. Костно-суставная, мышечная система без патологии. Изменений неврологического статуса нет.

Данные лабораторных исследований от 25.02.2021:

клинический анализ крови: эритроциты (RBC) – 4,06×1012/л; Hb – 126,4 г/л; тромбоциты (PLT) – 178×109/л; лейкоциты – 10,2×109/л; нейтрофилы палочкоядерные – 16%; нейтрофилы сегментоядерные – 65%; лимфоциты – 13,7%; нейтрофилы, абс. – 8,2×109/л; лимфоциты, абс. – 1,4×109/л; СОЭ – 58 мм/ч;
биохимический анализ крови: глюкоза – 6,83 (3,6–6,3) ммоль/л; билирубин общий – 16,4 (5,0–21,0) мкмоль/л; аспартатаминотрансфераза (АСТ) – 20,9 (0,0–40,0) Ед/л; аланинаминотрансфераза (АЛТ) – 44,3 (0,0–40,0) Ед/л; креатинкиназа (КФК) – 108,4 (0,0–145,0) Ед/л; креатинин – 96,3 (53–97) мкмоль/л; общий белок – 77,4 (66,0–88,0) г/л; альбумин – 36,3 (33,0–53,0) г/л; лактатдегидрогеназа (ЛДГ) – 538 (0–480) Ед/л; СРБ – 296,6 (0,0–5,0) мг/л; мочевина 6,14 (2,5–8,3) ммоль/л; ферритин – 457 (15–150) мкг/л;
коагулограмма: протромбин – 67,3 (70–130) %; фибриноген – 6,93 (1,8–4,0) г/л; активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) – 39,4 (24–35) с; международное нормализованное отношение (МНО) – 1,21 (0,9–1,1) у. ед.; Д-димер – 2,6 (0–0,5) мкг FEU/мл;
прокальцитонин – 0,12 (0–0,5) мг/л;
тропонин – отр.; Na-proBNP – 96 (<125) пг/ мл;
РНК SARS-CoV-2 – не обнаружена;
антитела к SARS-CoV-2 IgG – 10,6 (>1,1, положительно);
исследование кала на токсины А и В C. difficile – отр.

Результаты (заключение) компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки от 25.02.2021: КТ-признаки двусторонней полисегментарной пневмонии с высокой степенью вероятности вирусной этиологии в стадии разрешения.

Данные ЭКГ и ЭхоКГ от 25.02.2021: без патологии.

Учитывая имеющиеся данные, а именно развитие заболевания через 4 нед после острого периода COVID-19 (диагноз перенесенной новой коронавирусной инфекции был подтвержден в остром периоде положительным результатом исследования мазка из рото- и носоглотки на РНК SARS- CoV-2, при текущей госпитализации – наличием антител IgG к SARS-CoV-2), фебрильную лихорадку в течение >3 дней, наличие симптомов поражения ЖКТ, кожи, гипотензию, повышение уровней маркеров воспаления (СРБ, ферритина, СОЭ), а также наличие признаков активности заболевания (лейкопения, нейтрофилия), пациентке был установлен диагноз «мультисистемный воспалительный синдром».

Проведенное лечение: метилпреднизолон по 500 мг/сут в течение 3 дней с последующим снижением дозы и переходом на прием внутрь; гепарин по 24 000–30 000 ЕД/сут внутривенно в течение 5 дней; далее эноксапарин, диокстаэдрический смектит, эзомепразол, эубиотик Bifidobacterium longum + Enterococcus faecium, инфузионная терапия. Лечение сопутствующей патологии – без изменений.

В динамике лихорадка была купирована в течение 3 сут, рвота и диарея – в течение суток. Динамика уровней лабораторных маркеров воспаления представлена на рисунке.

141-1.jpg (45 KB)

Пациентка была выписана 11.03.2021 в удовлетворительном состоянии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

MIS-A относится к редким, но тяжелым и жизнеугрожающим осложнениям новой коронавирусной инфекции COVID-19. В представленном обзоре литературы мы постарались обобщить имеющиеся к настоящему времени данные о MIS-A (а также проиллюстрировать эти данные наглядным клиническим случаем), что позволит практикующему врачу своевременно заподозрить, диагностировать и лечить это отсроченное патологическое состояние, патогенетически связанное с дисрегуляцией иммунного ответа, эндотелиальной дисфункцией и гипериммунным воспалением, характерными для острого периода COVID-19. Для лучшего понимания патогенеза MIS-A необходимы дальнейшие исследования.

1. Paediatric Intensive Care Society. PICS statement: Increased number of reported cases of novel presentation of multisystem inflammatory disease. 27 April 2020. URL: https://pccsociety.uk/wp-content/uploads/2020/04/PICS-statement-re-novel-KD-C19-presentation-v2-27042020.pdf (date of access – 11.03.2022).

2. Royal College of Paediatrics and Child Health. Guidance – paediatric multisystem inflammatory syndrome temporally associated with COVID-19 (PIMS). 2020. URL: https://www.rcpch.ac.uk/resources/guidance paediatric-multisystem-inflammatory-syndrome-temporally-associated covid-19-pims (date of access – 11.03.2022).

3. Verdoni L., Mazza A., Gervasoni A. et al. An outbreak of severe Kawasaki-like disease at the Italian epicentre of the SARS-CoV-2 epidemic: An observational cohort study. Lancet. 2020; 395(10239): 1771–78. https://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31103-X.

4. Hennon T.R., Yu K.O.A., Penque M.D. et al. COVID-19 associated multisystem inflammatory syndrome in children (MIS-C) guidelines; revisiting the Western New York approach as the pandemic evolves. Prog Pediatr Cardiol. 2021; 62: 101407. https://dx.doi.org/10.1016/j.ppedcard.2021.101407.

5. Riphagen S., Gomez X., Gonzalez-Martinez C. et al. Hyperinflammatory shock in children during COVID-19 pandemic. Lancet. 2020; 395(10237): 1607–8. https://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31094-1.

6. World Health Organization. Multisystem inflammatory syndrome in children and adolescents temporally related to COVID-19. May 15, 2020. URL: https://www.who.int/news-room/commentaries/detail/multisystem-inflammatory-syndrome-in-children-and-adolescents-with-covid-19 (date of access – 11.03.2022).

7. Morris S.B., Schwartz N.G., Patel P. et al. Case series of multisystem inflammatory syndrome in adults associated with SARS-CoV-2 infection – United Kingdom and United States, March–August 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020; 69(40): 1450–56. https://dx.doi.org/10.15585/mmwr.mm6940e1.

8. Belay E.D., Abrams J., Oster M.E. et al. Trends in geographic and temporal distribution of US children with multisystem inflammatory syndrome during the COVID-19 pandemic. JAMA Pediatr. 2021; 175(8): 837–45. https://dx.doi.org/10.1001/jamapediatrics.2021.0630

9. Multisystem inflammatory syndrome in adults (MIS-A) case definition information for healthcare providers. Centers for Disease Control and Prevention. URL: https://www.cdc.gov/mis/mis-a/hcp.html (date of access – 11.03.2022).

10. Patel P., DeCuir J., Abrams J. et al. Clinical characteristics of multisystem inflammatory syndrome in adults. A systematic review. JAMA Netw Open. 2021; 4(9): e2126456. https://dx.doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2021.26456.

11. Vogel T.P., Top K.A., Karatzios C. et al. Multisystem inflammatory syndrome in children and adults (MIS-C/A): Case definition & guidelines for data collection, analysis, and presentation of immunization safety data. Vaccine. 2021; 39(22): 3037–49. https://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2021.01.054.

12. Stratton C.W., Tang Y.W., Lu H. Pathogenesis-directed therapy of 2019 novel coronavirus disease. J Med Virol. 2021; 93(3): 1320–42. https://dx.doi.org/10.1002/jmv.26610.

13. Nazy I., Jevtic S.D., Moore J.C. et al. Platelet-activating immune complexes identified in critically ill COVID-19 patients suspected of heparin-induced thrombocytopenia. J Thromb Haemost. 2021; 19(5): 1342–47. https://dx.doi.org/10.1111/jth.15283.

14. Brodard J., Kremer H.J.A., Fontanam P. et al. COVID-19 patients often show high-titer non-platelet-activating anti-PF4/heparin IgG antibodies. J Thromb Haemost. 2021; 19(5): 1294–98. https://dx.doi.org/10.1111/jth.15262.

15. Kumar M.A., Krishnaswamy M., Arul J.N. Post COVID-19 sequelae: Venous thromboembolism complicated by lower GI bleed. BMJ Case Rep. 2021; 14(1): e241059. https://dx.doi.org/10.1136/bcr-2020-241059.

16. Townsend L., Fogarty H., Dyer A. et al. Prolonged elevation of D-dimer levels in convalescent COVID-19 patients is independent of the acute phase response. J Thromb Haemost. 2021; 19(4): 1064–70. https://dx.doi.org/10.1111/jth.15267.

17. Weatherhead J.E., Clark E., Vogel T.P. et al. Inflammatory syndromes associated with SARS-CoV-2 infection: dysregulation of the immune response across the age spectrum. J Clin Invest. 2020; 130(12): 6194–97. https://dx.doi.org/10.1172/JCI145301.

18. Weisberg S.P., Connors T.J., Zhu Y. et al. Distinct antibody responses to SARS-CoV-2 in children and adults across the COVID-19 clinical spectrum. Nat Immunol. 2021; 22(1): 25–31. https://dx.doi.org/10.1038/s41590-020-00826-9.

19. Webb B.J., Peltan I.D., Jensen P. et al. Clinical criteria for COVID-19-associated hyperinflammatory syndrome: A cohort study. Lancet Rheumatol. 2020; 2(12): 754–63. https://dx.doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30343-X.

20. Tahaghoghi-Hajghorbani S., Zafari P., Masoumi E. et al. The role of dysregulated immune responses in COVID-19 pathogenesis. Virus Res. 2020; 290: 198197. https://dx.doi.org/10.1016/j.virusres.2020.198197.

21. Kuri-Cervantes L., Pampena M.B., Meng W. et al. Comprehensive mapping of immune perturbations associated with severe COVID-19. Sci Immunol. 2020; 5(49): eabd7114. https://dx.doi.org/10.1126/sciimmunol.abd7114.

22. Zhao J., Yuan Q., Wanget H. et al. Antibody responses to SARS-CoV-2 in patients of novel coronavirus disease 2019. Clin Infect Dis. 2020; 71(16): 2027–34. https://dx.doi.org/10.1093/cid/ciaa344.

23. Zhou Y., Fu B., Zheng X. et al. Pathogenic T cells and inflammatory monocytes incite inflammatory storm in severe COVID-19 patients. Natl Sci Rev. 2020; 7(6): 998–1002. https://dx.doi.org/10.1093/nsr/nwaa041.

24. Guo C., Fu B., Zheng X. et al. Single-cell analysis of two severe COVID-19 patients reveals a monocyte-associated and tocilizumab-responding cytokine storm. Nat Commun. 2020; 11(1): 3924. https://dx.doi.org/10.1038/s41467-020-17834-w.

25. Maucourant C., Filipovic I., Ponzetta A. et al. Natural killer cell immunotypes related to COVID-19 disease severity. Sci Immunol. 2020; 5(50): eabd6832. https://dx.doi.org/10.1126/sciimmunol.abd6832.

26. Garvin M.R., Alvarez C., Miller J.I. et al. A mechanistic model and therapeutic interventions for COVID-19 involving a RAS-mediated bradykinin storm. Elife. 2020; 9: e59177. https://dx.doi.org/10.7554/eLife.59177.

27. Vabret N., Britton G.J., Gruber C. et al. Immunology of COVID-19: current state of the science. Immunity 2020; 52(6): 910–41. https://dx.doi.org/10.1016/j.immuni.2020.05.002.

28. Woodruff M., Ramonell R.P., Cashman K.S. et al. Critically ill SARS-CoV-2 patients display lupus-like hallmarks of extrafollicular B cell activation. medRxiv 2020. https://dx.doi.org/10.1101/2020.04.29.20083717.

29. Chen G., Wu D., Guo W. et al. Clinical and immunological features of severe and moderate coronavirus disease 2019. J Clin Invest. 2020; 130(5): 2620–29. https://dx.doi.org/10.1172/JCI137244.

30. Gruber C.N., Patel R.S., Trachtman R. et al. Mapping systemic inflammation and antibody responses in multisystem inflammatory syndrome in children (MIS-C). Cell. 2020; 183(4): 982–95.e14. https://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2020.09.034.

31. Zhou Y., Fu B., Zheng X. et al. Pathogenic T cells and inflammatory monocytes incite inflammatory storm in severe COVID-19 patients. Natl Sci Rev. 2020; 7(6): 998–1002. https://dx.doi.org/10.1093/nsr/nwaa041.

32. Зайратьянц О.В., Cамсонова М.В., Михалева Л.М. с соавт. Патологическая анатомия COVID-19: Атлас. Под общ. ред. О.В. Зайратьянца. Москва; ГБУ «НИИОЗММ ДЗМ». 2020; 140 с.

33. Diorio C., Henrickson S.E., Vella L.A. et al. Multisystem inflammatory syndrome in children and COVID-19 are distinct presentations of SARS-CoV-2. J Clin Invest. 2020; 130(11): 5967–75. https://dx.doi.org/10.1172/JCI140970.

34. Othenin-Girard A., Regamey J., Lamoth F. et al. Multisystem inflammatory syndrome with refractory cardiogenic shock due to acute myocarditis and mononeuritis multiplex after SARS-CoV-2 infection in an adult. Swiss Med Wkly. 2020; 150: w20387. https://dx.doi.org/10.4414/smw.2020.20387.

35. Godfred-Cato S. COVID-19-associated multisystem inflammatory syndrome in children – United States, March–July 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020; 69(32): 1074–80. https://dx.doi.org/10.15585/mmwr.mm6932e2.

36. Belhadjer Z. Acute heart failure in multisystem inflammatory syndrome in children (MIS-C) in the context of global SARS-CoV-2 pandemic. Circulation. 2020; 142(5): 429–36. https://dx.doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.048360.

37. Feldstein L.R., Rose E.B., Horwitz S.M. et al. Multisystem inflammatory syndrome in U.S. children and adolescents. N Engl J Med. 2020; 383(4): 334–46. https://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2021680.

38. Dufort E.M., Koumans E.H., Chow E.J. et al. Multisystem inflammatory syndrome in children in New York State. N Engl J Med. 2020; 383(4): 347–58. https://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2021756.

39. Davies P., Evans C., Kanthimathinathan H.K. et al. Intensive care admissions of children with paediatric inflammatory multisystem syndrome temporally associated with SARS-CoV-2 (PIMS-TS) in the UK: A multicentre observational study. Lancet Child Adolesc Health. 2020; 4(9): 669–77. https://dx.doi.org/10.1016/S2352-4642(20)30215-7.

40. Rowley A.H., Shulman S.T., Arditi M. Immune pathogenesis of COVID-19–related multisystem inflammatory syndrome in children. J Clin Investig. 2020; 130(11): 5619–21. https://dx.doi.org/10.1172/JCI143840.

41. Whittaker E., Bamford A., Kenny J. et al. Clinical characteristics of 58 children with a pediatric inflammatory multisystem syndrome temporally associated with SARS-CoV-2. JAMA. 2020; 324(3): 259–69. https://dx.doi.org/10.1001/jama.2020.10369.

42. Niaz T., Hope K., Fremed M. et al. Role of a pediatric cardiologist in the COVID-19 pandemic. Pediatr Cardiol. 2021; 42(1): 19–35. https://dx.doi.org/10.1007/s00246-020-02476-y.

43. Chau V.Q., Giustino G., Mahmood K. et al. Cardiogenic shock and hyperinflammatory syndrome in young males with COVID-19. Circ Heart Fail. 2020; 13(10): e007485. https://dx.doi.org/10.1161/CIRCHEARTFAILURE.120.007485.

44. McCrindle B.W., Rowley A.H., Newburger J.W. et al. Diagnosis, treatment, and long-term management of Kawasaki disease: A scientific statement for health professionals from the American Heart Association. Circulation. 2017; 135(17): 927–99. https://dx.doi.org/10.1161/CIR.0000000000000484.

45. Moraleda C., Serna-Pascual M., Soriano-Arandes A. et al. Multi-inflammatory syndrome in children related to SARS-CoV-2 in Spain. Clin Infect Dis. 2021; 72(9): 397–401. https://dx.doi.org/10.1093/cid/ciaa1042.

46. Lee P.Y. Distinct clinical and immunological features of SARS-CoV-2-induced multisystem inflammatory syndrome in children. J Clin Invest. 2020; 130(11): 5942–50. https://dx.doi.org/10.1172/JCI141113.

47. Mucocutaneous symptom complexes. In: Long S., Pickering L., Prober C. (editors.) Principles and practice of pediatric infectious diseases. Edinburgh; New York: Elsevier. 2012. ISBN: 978-1-4377-2702-9.

48. Jain S., Sen S., Lakshmivenkateshiah S. et al. Multisystem inflammatory syndrome in children with COVID-19 in Mumbai, India. Indian Pediatr. 2020; 57(11): 1015–19. https://dx.doi.org/10.1007/s13312-020-2026-0.

49. Hechemy K.E. Oteo J.A., Raoult D. et al. A century of rickettsiology: Emerging, reemerging rickettsioses, clinical, epidemiologic, and molecular diagnostic aspects and emerging veterinary rickettsioses: An overview. Ann NY Acad Sci. 2006; 1078: 1–14. https://dx.doi.org/10.1196/annals.1374.001.

50. Duchin J.S., Koster F.T., Peters C.J. et al. Hantavirus pulmonary syndrome: A clinical description of 17 patients with a newly recognized disease. The Hantavirus Study Group. N Engl J Med. 1994; 330(14): 949–55. https://dx.doi.org/10.1056/NEJM199404073301401.

51. Marsh R.A. Epstein–Barr virus and hemophagocytic lymphohistiocytosis. Front Immunol. 2017; 8: 1902. https://dx.doi.org/10.3389/fimmu.2017.01902.

52. Schultz J.C., Hilliard A.A., Cooper L.T. Jr, Rihal C.S. Diagnosis and treatment of viral myocarditis. Mayo Clin Proc. 2009; 84(11): 1001–9. https://dx.doi.org/10.1016/S0025-6196(11)60670-8.

53. Hsu D.Y., Brieva J., Silverberg N.B. et al. Pediatric Stevens–Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in the United States. J Am Acad Dermatol. 2017; 76(5): 811–17.e4. https://dx.doi.org/10.1016/j.jaad.2016.12.024.

54. Cacoub P., Musette P., Descamps V. et al. The DRESS syndrome: A literature review. Am J Med. 2011; 124(7): 588–97. https://dx.doi.org/10.1016/j.amjmed.2011.01.017.

Лаура Зелимхановна Болиева, д.м.н., профессор, зав. кафедрой фармакологии с клинической фармакологией ФГБОУ ВО «Северо-Осетинская государственная медицинская академия» Минздрава России. Адрес: 362019, г. Владикавказ, ул. Пушкинская, д. 40. E-mail: bolievalz@mail.ru. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-3763-8994
Андрей Георгиевич Малявин, д.м.н., профессор, профессор кафедры фтизиатрии и пульмонологии лечебного факультета ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России. Адрес: 107150, г. Москва, ул. Лосиноостровская, д. 39, стр. 2. E-mail: maliavin@mail.ru. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-6128-5914.
Нина Константиновна Айдарова, студентка ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России. Адрес: 107150, г. Москва, ул. Лосиноостровская, д. 39, стр. 2. E-mail: victoriabiragova@gmail.com.
Светлана Степановна Бязрова, к.м.н., доцент кафедры фармакологии с клинической фармакологией ФГБОУ ВО «Северо-Осетинская государственная медицинская академия» Минздрава России. Адрес: 362019, г. Владикавказ, ул. Пушкинская, д. 40. E-mail: svetapharm@yandex.ru

Мультисистемный воспалительный синдром у взрослых, ассоциированный с COVID-19

Л.З. Болиева, А.Г. Малявин, Н.К. Айдарова, С.С. Бязрова

Ключевые слова