В связи с характером профессиональной деятельности медицинский персонал постоянно подвергается риску инфицирования различными инфекционными агентами. Результаты международного исследования говорят о том, что у медицинского персонала, работающего с пациентами, зараженными новой коронавирусной инфекцией, риск (hazard ratio) заболеть в 11,6 раз выше, чем у обычных людей. И даже если этот риск оценивать с учетом того, что медики чаще проходят тестирование, он все равно очень высок – в 3,4 раза выше, чем у обычной популяции [1].
Риск инфицирования, течение и исход ОРВИ любой этиологии определяется состоянием системного иммунитета, местного иммунитета респираторного тракта и реакцией неспецифической резистентности [2]. В настоящее время убедительно обоснована концепция, согласно которой тяжесть клинического течения COVID-19 и исход заболевания находятся в прямой зависимости от реагирования иммунной системы на вирус с момента попадания в организм и до его элиминации [3].
Медицинский персонал, работающий с больными COVID-19 в условиях строжайшего карантина и полной изоляции от семей, трудового коллектива, знакомых и простого общения, с использованием специфических мер по защите, с отсутствием возможности выходить длительное время из «красной зоны» и нормально питаться во время работы, чаще всего находится в депрессивном состоянии. У многих врачей теряется мотивация к продолжению работы по профессии, происходят нервные срывы. Медицинский персонал имеет разной степени тяжести психологическую травму.
Длительный стресс оказывает негативное влияние на иммунную систему, в частности на местный иммунитет слизистой оболочки ротовой полости [4]. Повышение иммунитета служит первостепенной задачей для медицинского персонала, находящегося в контакте с пациентами, госпитализированными с коронавирусной инфекцией (COVID-19). Улучшения местных реакций неспецифической резистентности респираторного тракта, мукозального и системного иммунитета можно достичь, используя иммуномодулирующую терапию [5].
Уже много лет для профилактики ОРВИ и гриппа в ряде стран используется иммуномодулирующий препарат Полиоксидоний. Он внесен во временные клинические рекомендации Минздрава России «Лекарственная терапия острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) в амбулаторной практике в период эпидемии COVID-19» от 16.04.2020 [6]. В настоящее время Полиоксидоний в лекарственной форме лиофилизат изучается в рамках международного рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования у пациентов с COVID-19 [7].
Полиоксидоний (МНН: азоксимера бромид; производитель «НПО Петровакс Фарм», Россия) – отечественный иммуномодулирующий препарат с широким спектром фармакологического действия: детоксицирующим, противовоспалительным, антиоксидантным. Он относится к классу водорастворимых производных гетероцепных алифатических полиаминов. При местном (сублингвальном или интраназальном) применении азоксимера бромид способен активировать факторы ранней защиты организма от инфекции: препарат стимулирует бактерицидные свойства нейтрофилов, макрофагов, усиливает их способность поглощать возбудителей заболеваний, повышает бактерицидные свойства слюны и секрета слизистых верхних дыхательных путей. Азоксимера бромид увеличивает резистентность организма в отношении локальных и генерализованных инфекций бактериальной, грибковой и вирусной этиологии. В исследованиях было показано, что профилактическое применение азоксимера бромида может способствовать уменьшению количества острых респираторных заболеваний как у часто болеющих детей, так и у взрослых пациентов [8–10]. Есть все основания полагать, что Полиоксидоний будет эффективен и в профилактике COVID-19 [11].
Цель исследования состояла в оценке профилактической эффективности препарата Полиоксидоний у медицинских работников, работающих с пациентами, больными COVID-19.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
На базе Кемеровского государственного медицинского университета, Уральского государственного медицинского университета и Новокузнецкого государственного института усовершенствования врачей с 1 по 30 июля 2020 г. было проведено открытое нерандомизированное исследование по оценке эффективности и безопасности профилактического применения Полиоксидония у медицинских работников, находящихся в контакте с ковидными пациентами.
В исследование было включено 150 медицинских сотрудников. Критерии включения: медицинский работник, по роду своей профессиональной деятельности вынужденный контактировать с заболевшими, проводить осмотр, выполнять уход и медицинские манипуляции у больных с COVID- 19, в том числе осуществлять уборку помещений, где находятся такие пациенты.
Критерии невключения: нежелание участвовать в исследовании и соблюдать процедуры протокола; повышенная чувствительность к исследуемому препарату в анамнезе; острая или хроническая почечная недостаточность в анамнезе; участие в качестве субъекта в любом другом клиническом испытании во время проведения настоящего исследования, включая участие в каком-либо испытании в течение 30 дней до начала этого исследования.
Все участники исследования были распределены в 2 группы, сопоставимые в процентном соотношении по полу и возрасту, а также по наличию хронических заболеваний:
- основная группа (n=100) – медицинские работники, получавшие препарат Полиоксидоний таблетки 12 мг (под язык) 1 раз/сут в течение 30 дней;
- контрольная группа (n=50) – медицинские работники, не получавшие лекарственные профилактические препараты.
Для сравнительной оценки уровня тревожности и депрессии в исследование была включена группа внешнего контроля – медицинский персонал амбулаторного звена, не работающий с пациентами с COVID-19 (n=47). В этой группе не проводили оценку заболеваемости и состояния мукозального иммунитета слизистой оболочки верхних дыхательных путей и ротоглотки.
В работе оценивали количество заболеваний ОРВИ и COVID-19 ретроспективно за предыдущий месяц и проспективно за период приема препарата (1 мес), функциональное состояние слизистой оболочки верхних дыхательных путей и ротоглотки, показатели тревожности и депрессии.
Исследования функционального состояния верхних дыхательных путей и ротоглотки включали методы исследования гуморальных факторов местного иммунитета – секреторного иммуноглобулина класса A (sIgA) и фактора неспецифической резистентности лизоцима. Оценку содержания sIgA осуществляли методом простой радиальной иммунодиффузии в геле по Г. Манчини [12]. Изучение активности лизоцима в назальном секрете проводилось нефелометрическим способом по методу В.Г. Дорофейчук [12].
Для определения реактивной и личностной тревожности использовалась шкала Спилбергера–Ханина, для оценки тревоги – шкала Гамильтона HAM-A и депрессии HDRS-21, для выявления и оценки тяжести депрессии и тревоги – шкала депрессии Цунга. С целью отслеживания динамики депрессии тестирование по шкале HDRS проводилось до начала профилактики и через месяц.
Статистический анализ результатов, полученных в ходе выполняемой работы, выполнен с использованием пакета программ STATISTICA v. 6.0 (StatSoft Inc, США). Статистическая обработка осуществлялась с использованием параметрических и непараметрических методов [13]. Проверка распределения количественных признаков на нормальность осуществлена с применением критерия Колмогорова–Смирнова. Количественные показатели представлены в виде средних арифметических значений с указанием стандартного отклонения. Использовались общепринятые статистические приемы: вычисление значений средней арифметической (M), средней квадратической ошибки среднего значения (m). При оценке достоверности различий между признаками с нормальным распределением применялся t-критерий Стьюдента.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Приводятся данные, полученные у 150 врачей, работающих в «красной зоне». 100 врачей получали Полиоксидоний в качестве средства профилактики, 50 врачей не получали препаратов для профилактики.
Распределение медицинских работников, работающих с больными COVID-19, по полу и возрасту отражено в таблице 1; в обеих группах мужчины и женщины были представлены одинаково часто. В обеих группах преобладали медицинские сотрудники в возрасте от 40 до 49 лет – их доля составляла 73%. Самой малочисленной группой были медицинские работники в возрасте от 20 до 30 лет – 6%. Процент медиков в возрасте от 30 до 40 лет был равен 21%.
Состояние здоровья медицинских сотрудников, работающих с больными COVID-19, представлено в таблице 2. Хронические заболевания наблюдались у 47% участников исследования. В обеих группах преобладали хронические носоглоточные инфекции, хронические инфекции нижних дыхательных путей, избыточная масса тела и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ).
Количество случаев ОРВИ и COVID-19 за месяц до начала исследования в сравниваемых группах было сопоставимо (р=0,8559; 0,6688) (табл. 3). Количество случаев ОРВИ любой этиологии, а также COVID-19 на фоне применения Полиоксидония в основной группе было достоверно ниже, чем в контрольной группе (различие статистически значимо р <0,0001). Заболеваемость ОРВИ, в том числе и ковидной этиологии, на фоне профилактического вмешательства в основной группе снижается. Различие статистически значимо (р <0,0001). В группе контроля заболеваемость ОРВИ за время исследования не изменяется (р=0,8559).
Таким образом, в ходе исследования было показано, что при сублингвальном применении Полиоксидония в форме таблеток 12 мг не отмечалось ни одного случая заболевания ОРВИ и COVID-19 в течение 1 мес, при этом в контрольной группе процент заболевших ОРВИ составил 8%, а доля заболевших COVID- 19 – 4%.
Изменение местного иммунитета слизистой оболочки верхних дыхательных путей и ротоглотки на фоне проводимой профилактики оценивалось по изменению содержания лизоцима и sIgA до начала приема препарата и через месяц (табл. 4). До начала профилактического курса Полиоксидония уровень обоих показателей был сопоставим в основной и контрольной группах и достоверно ниже референсных значений. В основной группе после курса приема Полиоксидония содержание sIgA увеличилось практически в 2 раза, что привело к нормализации его количества (0,23±0,06 против 0,12±0,07 г/л, р1–2=0,0098). Включение медикаментозной профилактики в комплекс мер защиты привело также к достоверному увеличению через месяц приема Полиоксидония активности лизоцима в назальном секрете (63,8±15,20 против 51,9±18,46%, р1–2=0,0001). Активность лизоцима в назальном секрете в основной группе достигло уровня референсных значений.
В контрольной группе, где медикаментозная профилактика Полиоксидонием не проводилась, показатели, характеризующие состояние местного иммунитета, оставались низкими и достоверно не изменялись через месяц.
У медицинских работников, работающих с больными COVID-19, уровни ситуативной и личностной тревожности, депрессии при первом обследовании перед началом профилактического вмешательства были выше, чем у медицинских работников, работающих на амбулаторном приеме и не принимающих пациентов с COVID-19. Статистически значимых различий в основной и контрольной группах перед началом исследования отмечено не было (p=0,6312, p=0,4514) (табл. 5).
После проведения профилактического вмешательства Полиоксидонием отмечено снижение ситуативной, личностной тревожности, уровень депрессии в основной группе (см. табл. 5). При этом различия между основной и контрольной группами по уровню ситуативной, личностной тревожности и уровню депрессии были достоверно значимы (табл. 6). В контрольной группе и у медицинских работников, работающих на амбулаторном приеме (группа внешнего контроля), названные показатели не изменились. После проведения профилактики с помощью азоксимера бромида статистически значимых различий по названным показателям между основной группой и медицинскими работниками на амбулаторном приеме (группа внешнего контроля) отмечено не было.
Таким образом, снижение уровней тревожности и депрессии на фоне профилактического вмешательства отмечались только в основной группе (табл. 7). Это позволяет констатировать благоприятное влияние профилактического приема Полиоксидония на психологическое состояние медицинских работников.
ОБСУЖДЕНИЕ
Медицинский персонал, работающий в «красной зоне», подвергается серьезной вирусной нагрузке и дополнительным стрессовым факторам, связанным с условиями работы и взаимодействием с инфицированными пациентами. В нашем исследовании у медицинских работников «красной зоны» были выявлены, с одной стороны, значительное снижение функций мукозального иммунитета, с другой стороны, высокий уровень тревожности и депрессии.
Функция мукозального иммунитета, как известно, находится под строгим контролем вегетативной нервной системы. Состав и уровень секреции слизи слизистой оболочки верхних дыхательных путей и ротоглотки контролируется парасимпатической активностью, в то время как секрецию белков, к которым относятся антимикробные пептиды и иммуноглобулины, в основном регулирует симпатическая нервная система [14]. Стресс, депрессия и тревога, стимулируя антихолинергические механизмы, играют значительную роль в гипосаливации, повышении вязкости слюны и в увеличении частоты ксеростомии (ощущение сухости во рту) [15]. Человеческая слюна играет важную роль в профилактике и защите от вирусной инфекции, являясь первой линией обороны [16]. Гипосаливация, индуцируемая стрессом, прежде всего нарушает слизистую оболочку полости рта и дыхательных путей как физический барьер, угнетает мукоцилиарный клиренс, что в результате усиливает адгезию и колонизацию вирусов. Кроме того, снижение продукции слизи приводит к снижению секреции антимикробных пептидов. В результате риск заболеваемости повышается [16]. Так, при дефиците фактора неспецифической резистентности антимикробного пептида – лизоцима – наблюдается высокий уровень инфицирования K. pneumoniae, S. pneumoniae и другими патогенами [17, 18].
Результаты исследований свидетельствуют, что острый кратковременный стресс может приводить к повышению продукции sIgA слюны, но хронический или длительный стресс оказывает подавляющее влияние на функционирование иммунитета и продукцию sIgA. Результаты сингапурского исследования показали, что медсестры скорой помощи испытывали постоянный стресс на работе, и те, кто испытывал более высокий уровень стресса, имел значительно более низкую концентрацию sIgA и более низкую скорость секреции слюны. Стресс, связанный с работой, также отрицательно коррелировал с уровнем лизоцима в слюне. Результаты показали отрицательную связь между стрессом и иммунитетом. Ее механизм предположительно следующий: психологические стрессоры за счет увеличения симпатической активности повышают уровень глюкокортикоидов, который ответственен за угнетение функции макрофагов, моноцитов и лимфоцитов. Поскольку макрофаги являются одним из основных источников лизоцима слюны, повышение уровня глюкокортикоидов, вызванное стрессом, может подавлять выработку и секрецию лизоцима [4]. Угнетение активности лимфоцитов напрямую приводит к снижению продукции IgА, а гипосаливация ограничивает секрецию sIgA на поверхность слизистой оболочки.
Таким образом, с учетом выявленных нарушений мукозального иммунитета в условиях неблагоприятного воздействия стрессовых факторов значимость профилактических мер для медицинских работников, работающих с пациентами с COVID- 19, особенно важна. Минимизация возможных неблагоприятных последствий работы с больными, зараженными COVID-19, целиком зависит от адекватности поведения медицинского персонала (выполнять все правила индивидуальной защиты). Коррекцию угнетенных факторов неспецифической резистентности верхних дыхательных путей мукозального и системного иммунитета у медицинских сотрудников можно проводить с использованием отечественного иммуномодулятора – Полиоксидония, который применяется в профилактике многих респираторных инфекций [6, 8–10]. В настоящем исследовании одновременно с коррекцией показателей неспецифической резистентности мукозального иммунитета наблюдалось снижение заболеваемости медицинских работников, что является основной конечной целью всех профилактических мероприятий.
В нашей работе учитывались неизбежные неблагоприятные факторы профессиональной деятельности у медицинских работников, работающих с больными COVID-19: рецидивирующее инфицирование респираторного тракта патогенными бактериями и неклеточными инфекционными агентами, угнетение местного иммунитета слизистых верхних дыхательных путей длительным ношением защитных масок, работой в условиях стресса, что делает актуальным назначение иммуномодулирующей терапии.
Ни в одном случае применения Полиоксидония не отмечено общих либо местных побочных реакций, что подтверждается многочисленными публикациями [8–10, 19]. Медицинскими сотрудниками отмечалась удобная форма приема и удобный курс применения – 1 раз в день, что также определило комплаенс профилактики. Данный препарат практически не имеет противопоказаний, не требует дополнительного оборудования, хранения в холодильнике, доступен для широкого применения, что позволяет рекомендовать его для внедрения в качестве средства профилактики. Предложенный нами метод профилактики у медицинских работников, работающих с больными COVID-19, соответствует современным представлениям о важности профилактических мер. Проблема профилактики профессионального инфицирования COVID-19 в настоящее время вполне удовлетворительно может быть решена доступными средствами с применением отечественного иммуномодулятора.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, Полиоксидоний представляется перспективным иммунопатогенетическим препаратом для комплексной профилактики COVID-19.
