Герпрес-вирусная инфекция остается актуальной междисциплинарной проблемой, при этом внимание специалистов обращено на поиск причин персистенции инфекции, сопровождающейся развитием вторичной иммунной недостаточности [1]. Герпес-вирусы, обладающие большим разнообразием клинических проявлений, широко распространены в человеческой популяции: до 90% населения земного шара инфицированы одним или несколькими видами герпес-вирусов.
Ускользание от иммунной системы хозяина позволяет вирусу простого герпеса (ВПГ) длительно находиться в организме человека. ВПГ является слабым индуктором интерферона, в результате чего инактивация вирусной ДНК внутри клетки не наступает. Это позволяет вирусу сохраняться внутри клеток длительное время, периодически вызывая рецидивы заболевания и оказывая цитопатическое действие на инфицированные клетки [1, 2].
По данным ряда исследований, при хронической герпес-вирусной инфекции персистенция вирусной инфекции приводит к формированию вторичной иммунной недостаточности и проявляется в параметрах иммунологического исследования снижением популяции Т-лимфоцитов и Т-хелперов (CD4+), повышением уровня цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8+) [3, 4].
Пациенты с дисплазией соединительной ткани (ДСТ) можно отнести к группе риска по формированию хронической герпес-вирусной инфекции, поскольку сама ДСТ имеет диспластикозависимые иммуннологические изменения, касающиеся как первичного, так и адаптивного иммунного ответа [3]. До настоящего времени идет поиск причин расстройств иммунной системы при ДСТ. Как известно, в состав лимфоидной ткани (В- и Т-зависимых зонах лимфоидной стромы) входят ламинин и коллаген-IV. При ДСТ в лейкоцитах увеличивается содержание глюкозаминогликанов, что связывают с нарушением метаболических процессов в клетках и возможной их преждевременной гибели или нарушения функциональной активности. Клетками соединительной ткани синтезируется фитогемаглютинин, играющий важную роль в процессах пролиферации Т-лимфоцитов, соответственно диспластикозависимые изменения при ДСТ касаются уменьшения количества Т-клеток. Указанные изменения приводят к снижению местного и системного иммунитета [3].
У пациентов с ДСТ в реализации воспалительного процесса (в том числе вирусной этиологии) свою роль играет активация перекиссного окисления липидов с образованием активных форм кислорода, что сказывается на системе моноцитарно-макрофагального звена [3]. Оксидативная агрессия приводит к нарушению мембранной архитектоники структурных элементов. Через мембраны, пораженные свободными радикалами, в клетку легко проникают болезнетворные микроорганизмы, включая вирусы.
Таким образом, замкнутый круг в виде иммунологической несостоятельности иммунного ответа при ДСТ, способствующего инфицированию и персистенции герпес-вирусных инфекций, с одной стороны, сказывается на параметрах иммунного ответа и поддерживает хронизацию вирусного процесса, с другой – создает условия для персистенции вируса простого герпеса. В итоге клинически это вызывает частые обострения вирусной инфекции и торпидность к проводимой противовирусной терапии [1].
Цель исследования – выявить клинические и иммунологические особенности течения ВПГ 1 типа у пациентов с недифференцированной ДСТ.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Изучены особенности клинического течения простого герпеса и иммунологические параметры у 27 пациентов с ДСТ в возрасте от 18 до 25 лет. ДСТ выявляли по внешним фенотипическим признакам [3]. Комплексное обследование включало определение параметров клинического анализа крови; исследование иммунологических параметров (субпопуляции лимфоцитов – Т-лимфоциты, несущие CD3+ маркеры всех зрелых Т-клеток крови; маркер Т-хелперов – CD4+; маркер цитотоксических Т-лимфоцтов – CD8+) проводили методом проточной цитофлуориметриии с использованием панели сертифицированных моноклональных антител.
Исследование инфекционно-иммунологических параметров (определение титров специфических антител классов IgM, IgG в сыворотке крови) осуществляли непрямым твердофазным иммуноферментным методом с использованием стандартных тест-систем фирмы «Вектор-Бест» (Новосибирск). Выявление и количественное определение ДНК ВПГ в биоматериале проводили методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени. Для исключения β-гемолитического стрептококка группы A у пациентов с налетом в области миндалин проводили исследование с использованием экспресс-системы «Стрептотест».
В качестве контрольной группы было обследовано 13 пациентов с ДСТ с указанием на однократное клиническое проявление ВПГ 1 типа в анамнезе без последующих обострений.
Статистическую обработку полученных результатов проводили на персональном компьютере с использованием пакетов STATISTICA 7.0.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Нами проанализированы иммунологические параметры 27 пациентов с ДСТ при наличии герпес-вирусной инфекции, вызванной ВПГ 1 типа и имеющей персистирующее течение с частотой обострений более 4 раз в год с общей продолжительностью обострений до 2–3 нед на протяжении последних 2–3 лет. Все пациенты при первичном осмотре предъявляли жалобы на общую утомляемость, раздражительность в период появления герпетических высыпаний на коже или в области слизистой полости рта.
Объективные данные указывали на наличие сгруппированных везикулярных элементов от 1 до 2 см в диаметре, локализованных как по кайме губ, так и в области носогубного треугольника, на фоне очаговой инфильтрации кожи с неприятными болезненными ощущениями в первые дни болезни и жжением кожи в последующие дни до исчезновения элементов сыпи. У 3% пациентов высыпания распространялись на область туловища в виде единичных очагов до 1,5–3 см. У 12% больных при объективном осмотре визуализировались мелкие, размером до 3 мм, округлые налеты в области миндалин на фоне легкой гиперемии слизистой. В 7,3% случаев у пациентов определялось увеличение и легкая болезненность нижнечелюстных и переднешейных лимфатических узлов.
При первичном осмотре было установлено, что только 37% пациентов использовали в качестве лечебного средства противовирусный препарат прямого действия в соответствии с инструкцией по использованию. 29% больных применяли наружные противовирусные средства, до 18% прибегали к наружным или ректальным формам интерферонов, около 5 % – к индукторам интерферонов. Около 10% пациентов лечились народными средствами.
При оценке клинических показателей у наблюдаемых пациентов с ВПГ обращали на себя внимание отклонения различных показателей гемограммы: относительная нейтропения – у 24% пациентов, умеренный лимфоцитоз – у 46%. При этом абсолютное содержание лимфоцитов и нейтрофилов оставалось в рамках референтных интервалов. Практически у всех пациентов отмечалась тенденция к лейкопении (уровень лейкоцитов в среднем достигал 3,2±0,50×109/л); у 68% больных уровень моноцитов не превышал 12% в период острого инфекционного процесса и оставался таковым на протяжении межрецидивного периода в 31% случаев (табл.).
Увеличения уровня острофазовых белков выявлено не было. Уровень гамма-фракции белка не изменялся. Тесты на наличие β-гемолитического стрептококка группы А при вовлечении в процесс слизистой миндалин были отрицательные.
По результатам иммунологического обследования выявлено нарушение процессов фагоцитоза: уменьшение количества активно фагоцитирующих клеток и подавление их поглотительной способности, недостаточная фагоцитарная активность нейтрофилов. Иммунная недостаточность проявлялась в снижении количества CD3+ и CD4+ клеток (см. табл.).
Дисбаланс иммунорегуляторных субпопуляций Т-лимфоцитов характеризовался небольшим увеличением CD 8+ клеток (см. табл. 1). Изменений в интерфероновом статусе не отмечено ни у одного пациента. В рамках референтных интервалов было количество общих иммуноглобулинов A, M, G как в период активности инфекции, так и после купирования активного процесса (см. табл.).
Коэффициент фагоцитарной защиты у пациентов как при моноинфекции, так и микст-инфицировании оказался сниженным в обеих группах (5,94±0,04).
В совокупности показатели свидетельствовали о наличии воспалительного процесса в организме с выраженным снижением иммунореактивности у пациентов с ДСТ при наличии герпес-вирусной инфекции [5, 6]. При этом показатели гемограммы и иммунного статуса у пациентов контрольной группы указывали на изначальные диспластикозависимые иммунные изменения.
Данные инфекционно-иммунологического исследования по определению специфических иммуноглобулинов касса M (IgM) и G (IgG) к ВПГ 1 типа, в острый период и при контрольных исследованиях с интервалом в 3 нед, не отражали адекватного иммунного ответа. Маркеры активации герпес-вирусной инфекции (увеличение IgG и наличие IgM) не встречались у 64% пациентов. Незначительное увеличение их отмечено лишь у 13% пациентов.
При серологическом обследовании у 41,1% пациентов определялись диагностические титры антител IgM и IgG к ВПГ 1 типа. У 14 пациентов обнаруживалась микст-инфекция: у 8 больных (57,1%) были выявлены антитела класса IgG к цитомегаловирусу (ЦМВ), в 6 случаях (42,9%) обнаруживались антитела класса IgG к антигенам вируса Эпштейна–Барр (ВЭБ), что указывало на перенесенную ранее инфекцию. В контрольной группе по результатам серологического исследования титры антител класса IgG к ВПГ 1 типа были выявлены у 58,3% пациентов; микст-инфекция была представлена наличием антител класса IgG к ЦМВ (3 пациента) и антигенам ВЭБ (5 пациентов).
Полученные результаты исследований подтверждают наличие диспластикозависимых иммунологических особенностей и иммунного дисбаланса в клеточно-фагоцитарном и гуморальном звеньях иммунного ответа у пациентов с ДСТ при наличии персистирующей герпес-вирусной инфекции.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
- Пациентов с ДСТ можно отнести к группе часто и длительно болеющих на фоне диспластикозависимых иммунных нарушений, что может играть роль в хронизации вирусного воспаления, способствовать снижению системного иммунитета и приводить к частым обострениям инфекционных заболеваний.
- Диагностика герпес-вирусных инфекций у пациентов с ДСТ должна базироваться на клинических проявлениях болезни и основываться на комплексном иммунологическом обследовании с оценкой показателей в динамике на фоне проводимой комплексной терапии.
- Недостаточность защиты клеточно-фагоцитарного звена иммунитета у больных с ДСТ играет важную роль в патогенезе персистирующей герпес-вирусной инфекции, что необходимо учитывать при назначении комплексной терапии с включением иммуномодулирующих препаратов.
