ВВЕДЕНИЕ
С момента первого случая новой коронавирусной инфекции (COVID-19) человечество стало свидетелем нескольких волн глобальной пандемии, вызванных появлением новых генетических вариантов коронавируса SARS-CoV-2. Первая значимая мутация вируса была выявлена в декабре 2020 г. – геновариант В.1.1.7 (альфа, британский); в апреле 2021 г. исследователи обнаружили геновариант В.1.617.1/В.1.617.2 (дельта/каппа, индийский), а в ноябре того же года стало известно о новом геноварианте В.1.1.529 (омикрон) [1, 2].
В самых ранних работах по изучению новой коронавирусной инфекции, датированных 2020 г., показано, что наиболее распространенными ее начальными симптомами у пациентов выступают лихорадка, кашель, одышка, пневмония, слабость. Так, по данным метаанализа 8 исследований, проведенных в Китае и включивших в общей сложности 46 248 пациентов с COVID-19, лихорадка регистрировалась у 91% (95% доверительный интервал (ДИ): 86–97), кашель – у 67% (95% ДИ: 59–76), слабость – у 51% (95% ДИ: 34–68), одышка – у 30% (95% ДИ: 21–40) пациентов [3]. Выявлено, что в начале заболевания также могут встречаться боль в горле, ринорея, заложенность носа, мышечные боли, головная боль, рвота и диарея. Возможны также потеря запаха и/или вкуса, причем, начиная с марта 2020 г., эти симптомы являлись одними из наиболее патогномоничных у молодых людей с подтвержденной инфекцией, вызванной SARS-CoV-2 [4].
В работе Rodriguez-Morales A.J. et al. [5] было проанализировано 19 оригинальных статей и 39 отдельных отчетов о 2874 случаях заболевания с января по февраль 2020 г., большинство из которых были зарегистрированы в Китае. Согласно результатам этой работы, первыми тремя признаками COVID-19, вызванного уханьским штаммом коронавируса, были лихорадка (88,7%), кашель (57,6%) и одышка (45,6%). Средний возраст пациентов составил 59 лет (от 15 до 89 лет), при этом среди детей до 15 лет случаев заболевания не было [6].
Первоначальные исследования продемонстрировали высокую частоту госпитализации и смертности у пациентов с COVID-19, но благодаря современным методам лечения и вакцинации риски госпитализации, искусственной вентиляции легких (ИВЛ) и смертности снизились. Если в начале пандемии общий уровень смертности среди поступивших в стационар больных достигал 20%, а среди поступивших в отделение интенсивной терапии – 40%, то по мере накопления фактических данных о болезни показатели выживаемости в ОРИТ повысились с 58 до 80% [7–24].
ГЕНОВАРИАНТЫ SARS-CoV-2: КОНТАГИОЗНОСТЬ И ТЯЖЕСТЬ ТЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИИ
В декабре 2020 г. в Великобритании был выявлен новый геновариант возбудителя COVID-19 – VUI 202012/01. Исследования его свойств активно продолжались, однако о более тяжелом течении или более высокой летальности при инфекции, связанной с этим геновариантом коронавируса, не сообщалось [25]. Пришедший ему на смену дельта-геновариант SARS-CoV-2 вызывал более тяжелое течение болезни, которое проявлялось более высокими показателями госпитализации (в 2,26 раза выше по сравнению с альфа-геновариантом), более высокой вероятностью потребности в кислороде, необходимости госпитализации в отделение интенсивной терапии и показателями смертности [26–30].
Несмотря на огромные усилия ученых, исследователей и практикующих врачей, появление нового геноварианта SARS-CoV-2 – омикрона – вновь стало серьезным испытанием для всего мира. Он был обнаружен 24 сентября 2021 г. в Южной Африке и, как оказалось, имел более высокий процент мутаций, чем любой из предыдущих штаммов коронавируса [31]. Этот новый геновариант SARS-CoV-2 (B.1.1.529) претерпел 32 мутации шиповидного белка, вследствие чего обладает уникальными эпидемиологическими и биологическими свойствами, в том числе большей контагиозностью, чем другие варианты коронавируса. Омикрон распространяется быстрее исходного вируса и, согласно данным European Center for Disease Prevention and Control, более заразен, чем дельта-вариант [32]. Ранее опубликованные данные из Южной Африки в ноябре 2021 г. позволили рассчитать эффективное репродуктивное число (Re) омикрона как находящееся в пределах 1,5–3, однако последующий анализ данных показал, что Re для омикрон составляет всего 0,75 [33]; это свидетельствует о том, что омикрон обладает большей инфекционностью и высоким потенциалом вызывать повторное заражение по сравнению со своими предшественниками [33, 34]. Варианты дельта и омикрон несут в своем геноме мутации, повышающие контагиозность вируса, мутации, повышающие сродство S-белка вируса к ангиотензинпревращающему ферменту 2-го типа (АПФ 2) и понижающие узнаваемость вирусных антигенов постинфекционными и поствакцинальными антителами. Вариант омикрон, несущий множественные замены в S-белке коронавируса, половина из которых расположена в рецептор-связывающем домене, обладает наивысшей контагиозностью среди всех вариантов SARS-CoV-2.
Предварительные сведения из Южной Африки указывали на то, что омикрон вызывает менее тяжелое течение болезни, чем исходные варианты SARS-CoV-2, хотя количество заболевших с этим штаммом быстро растет. Клинические симптомы, связанные с омикроном, включают сухой кашель, першение в горле, ломоту в теле, утомляемость, насморк, лихорадку [35, 36]. Согласно публикуемым данным, никаких специфических симптомов, связанных с этим вариантом коронавируса, зарегистрировано не было; кроме того, некоторые пациенты вообще не имели каких-либо клинических симптомов или же проявления заболевания у них были незначительными [37, 38]. Лица, инфицированные омикроном либо вообще не жаловались на изменение вкуса и запаха (симптомы, связанные с нейротропизмом и характерные для ранее циркулирующих вариантов коронавируса), либо эта симптоматика была менее выраженной [39–43], что объясняется меньшей зависимостью омикрона от TMPRS22-экспрессирующих клеток [44]. Возраст заболевших геновариантом омикрон среди первоначально зарегистрированных в конце 2021 г. был моложе, чем при предыдущих геновариантах коронавируса, и составлял 20–49 лет [41]. При этом заболеваемость среди женщин была выше, чем среди мужчин. Риск госпитализации (в том числе в отделения интенсивной терапии) при COVID-19, вызванном омикроном, был ниже, кроме того, меньшему количеству пациентов требовались оксигенотерапия и ИВЛ, а продолжительность пребывания в стационаре сократилась по сравнению с предыдущими волнами в 2 раза (с 7–8 до 3–4 дней) [45]. При этом уровень смертности от заболевания снижался в отличие от показателей, наблюдавшихся во время первой волны COVID-19 [41, 46]. Данные литературы также свидетельствуют о том, что каждые 3 из 10 инфицированных омикроном были полностью вакцинированы, что указывает на способность этого геноварианта SARS-CoV-2 уклоняться от поствакцинального иммунитета [445]. Поскольку болезнь, вызванная омикроном, протекает относительно легко, только около 1–2% пациентов с нуждались в госпитализации. Тяжелое течение инфекции, вызванной геновариантом омикрон, у вакцинированных пациентов не развивалось [46, 47].
ВНЕЛЕГОЧНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ COVID-19
Вирус SARS-CoV-2 чаще всего распространяется аэрогенно, поэтому в дебюте инфекции отмечается поражение дыхательных путей (области носа, носоглотки или ротоглотки), которые служат «входными воротами» инфекции [48]. Однако по мере изучения инфекции COVID-19, помимо респираторных симптомов, были выявлены и различные внелегочные эффекты, ассоциированные с действием вируса SARS-CoV-2.
Кардиологические нарушения при COVID-19 проявляются нарушениями сердечного ритма, сердечной недостаточностью, миокардитом [49–51], которые встречаются у каждого пятого пациента, поступившего в отделение интенсивной терапии с COVID-19. Нарушения ритма включают атриовентрикулярную блокаду, брадикардию или тахикардию, левожелудочковую недостаточность (23% пациентов) [52], а также правожелудочковую недостаточность, которая наблюдается с частотой 20–31% случаев и нередко связана с повреждением легких и/или острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС). Отметим, что поражение сердца может регистрироваться даже у пациентов с минимальными симптомами или при бессимптомном течении COVID-19 [50, 53]. В 48% случаев развивается дилатационная кардиомиопатия, что может свидетельствовать о развитии миокардита [54]. Подтверждением этому служит следующий факт: до 61,5% обследованных пациентов, причиной смерти которых стала пневмония, имели наличие вируса в самом сердце, что говорит о прямом повреждающем действии SARS-CoV-2 на миокард [55, 56].
Различные психоневрологические нарушения могут развиваться как у пациентов в острой фазе COVID-19, так и у реконвалесцентов. Головная боль и головокружения беспокоят примерно 40% больных [57–60]. Изменения запаха и вкуса примерно у трети пациентов выступают первым симптомом новой коронавирусной инфекции, в течение же всей болезни эти проблемы испытывают до 85% больных, причем почти у половины из них регистрируется полная потеря вкусовой и/или обонятельной функции [58, 61, 62]. В 11,8% случаев обонятельная дисфункция опережает остальные симптомы [63].
COVID-19 может быть сопряжен с развитием и более серьезных неврологических осложнений – судорог, энцефалопатии или ишемии головного мозга [64, 65]. Изменения психического статуса из-за энцефалопатии чаще развиваются у тяжелобольных пациентов, при этом у 75% из них наблюдается психоактивная форма делирия [65, 66]. Ишемия головного мозга вследствие инсульта регистрируется у 6% тяжелобольных пациентов и может проявляться в виде окклюзии мелких или крупных сосудов [67]. Церебральный венозный тромбоз встречается редко, но он также может быть связан с высоким уровнем смертности при COVID-19 [68]. Около 75% пациентов с COVID-19, выписанных из стационара, в течение последующих 6 мес подвержены риску развития как минимум одного психоневрологического симптома, связанного с инфекцией: наиболее распространенные среди таких симптомов – расстройства сна, тревога, депрессия [69].
Достаточно часто у больных COVID-19 регистрируются признаки поражения желудочно-кишечного тракта, причем гастроинтестинальная симптоматика с развитием диареи у трети пациентов может опережать респираторные проявления инфекции. Метаанализ исследований с участием более чем 4000 пациентов показал, что в 48% случаев в пробах стула методом ПЦР был выявлен SARS-CoV-2, причем 70% этих проб остались положительными даже после того, как полимеразная цепная реакция (ПЦР) отделяемого мазка из носоглотки не выявила наличие коронавируса [70]. При эндоскопических исследованиях у пациентов с тяжелыми желудочно-кишечными симптомами РНК SARS-CoV-2 была найдена в пищеводе, желудке, двенадцатиперстной кишке и прямой кишке [71]. При патологоанатомическом вскрытии в процессе изучения аутопсийного материала на наличие SARS-CoV-2 методом ПЦР РНК вируса обнаруживалась в кишечнике через 100 дней после перенесенного заболевания [55].
Наряду с этим при COVID-19 могут возникнуть острое повреждение печени, холецистит, панкреатит, непроходимость кишечника [72, 73]. Возможно и развитие дерматологических проявлений инфекции, которые встречаются у 0,4–20% пациентов в виде похожих на эритему или крапивницу поражениях кожи, расположенных на туловище или реже на конечностях [74–76].
Поскольку спектр клинических проявлений у пациентов с новой коронавирусной инфекцией весьма широк и варьирует от бессимптомного течения до тяжелых форм заболевания, для оптимизации клинической диагностики, выявления атипичных форм инфекции и назначения адекватного лечения академиком РАН А.В. Гореловым с соавт. была предложена классификация клинических форм COVID-19, которая включает острую респираторную инфекцию (поражение только верхних отделов дыхательных путей); пневмонию (без острой дыхательной недостаточности/с острой дыхательной недостаточностью); аносмию/паросмию/какосмию; церебральную форму (менингит, менингоэнцефалит); гастроинтестинальную форму, в том числе гепатит; малосимптомную/бессимптомную форму; сочетанные формы. Сепсис, септический (инфекционно-токсический) шок, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, тромбозы и тромбоэмболии при этом предлагается рассматривать в качестве осложнений основного заболевания [73].
ТЕРАПИЯ COVID-19: МИШЕНЬ – РЕАКЦИЯ ГИПЕРВОСПАЛЕНИЯ
Важную защитную роль в организме в ответ на внедрение вируса играет секреция цитокинов. Индуцированная вирусом гиперпродукция цитокинов определяет уровень заболеваемости и смертности при таких инфекциях, как грипп типа A подтипов H1N1, H5N1 и H7N9 [77]. Установлено, что и в случае COVID-19 центральным патогенетическим механизмом выступает высвобождение многочисленных цитокинов с разнонаправленными эффектами. В ряде исследований описана гиперактивация иммунного ответа («цитокиновый шторм») за счет аномально высоких уровней различных цитокинов и хемокинов у больных COVID-19, приводящая к ухудшению прогноза заболевания [78–82]. Так, высокий уровень интерлейкина 6 (ИЛ-6) сыворотки крови у взрослых сопряжен с тяжелым течением коронавирусной инфекции, развитием острой дыхательной недостаточности [83]. Поэтому основной задачей при ведении пациента с коронавирусной инфекцией является упреждающее назначение лечения до развития полного симптомокомплекса жизнеугрожающих состояний (пневмонии, ОРДС, сепсиса). Учитывая основную особенность COVID-19 – неконтролируемую активацию иммунной системы, которая может определять тяжесть течения, исход и долгосрочные последствия перенесенной болезни, становится очевидным необходимость применения препаратов, способных управлять реакцией гипервоспаления.
Разрешенный для медицинского применения в 2022 г. лекарственный препарат Атериксен (официальное МНН: 1-[2-(1-Метилимидазол-4- ил)-этил]пергидроазин-2,6-дион) обладает выраженным противовоспалительным действием, обусловленным его влиянием на уровень ключевых медиаторов воспаления. В ряде исследований подтверждена способность препарата in vitro и in vivo снижать выработку ключевых факторов гипервоспалительного ответа при COVID-19 – цитокинов ИЛ-6 и ИЛ-8, а также хемокинов CXCL10, CXCL9 и CXCL11 [84]. Отдельный интерес представляют интерес результаты многоцентрового адаптивного рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования III фазы, целью которого было изучение эффективности и безопасности препарата Атериксен (таблетки 100 мг) в отношении достижения клинического улучшения симптомов у взрослых госпитализированных пациентов со среднетяжелой и тяжелой формами COVID-19 [85]. В него были включены 116 пациентов, которых путем рандомизации распределили в 2 группы: 57 человек вошли в группу препарата Атериксен и 59 – в группу плацебо. Анализ эффективности к 10-му дню продемонстрировал клиническое улучшение у 43 (75,4%) пациентов в группе исследуемого препарата и только у 34 (57,6%) пациентов в группе плацебо, при этом отмеченные различия были статистически значимыми. Значение SpO2 ≥95% в основной группе исследования достигалось почти на одни сутки быстрее, чем в группе плацебо. Аналогичным образом у пациентов, получавших Атериксен, по сравнению с больными, применявшими плацебо, быстрее происходило снижение повышенной температуры тела – уже к вечеру вторых суток терапии. Уменьшение показателей по шкале NEWS до ≤2 баллов к 6-му дню терапии наблюдалось у 89,5% пациентов из группы препарата Атериксен и у 74,6% пациентов из группы плацебо.
Полученные в указанном исследовании данные свидетельствуют о высокой эффективности и безопасности Атериксена при лечении новой коронавирусной инфекции, а также о его статистически значимом превосходстве над плацебо, что позволяет рассматривать этот препарат как перспективное средство патогенетической терапии COVID-19 у пациентов стационарного звена.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
COVID-19 привел к миллионам случаев заражения и смертей во всем мире. Заболевание в основном распространяется воздушно-капельным и аэрозольным путем. За время пандемии появилось несколько геновариантов SARS-CoV-2, в том числе дельта (B.1.617.2 родословная) и омикрон (B.1.1.529 родословная). У большинства пациентов наблюдается легкое течение инфекции с симптомами поражения верхних дыхательных путей, лихорадкой и изменением вкуса/запаха, однако у некоторых больных может развиться тяжелая форма заболевания с дыхательной недостаточностью и повреждением конечных органов. Помимо дыхательной системы, SARS-CoV-2 способен поражать сердечно-сосудистую систему, центральную нервную систему, ЖКТ, кожу. Упреждающее лечение еще до развития полного симптомокомплекса жизнеугрожающих состояний (пневмонии, ОРДС, сепсиса) является основной терапевтической задачей в борьбе с COVID-19.
