ВВЕДЕНИЕ
Современные тенденции, связанные со здоровьем населения, характеризуются ростом распространенности метаболических нарушений и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), что обусловлено в первую очередь изменением образа жизни. Увеличение как встречаемости отдельных патологий, так и числа заболеваний у конкретного человека приводит пациентов к необходимости принимать несколько лекарственных средств для лечения каждого из них, что сопровождается необходимостью тщательной оценки возможного взаимодействия препаратов, а также снижением приверженности лечению. В связи с этим становится актуальным вопрос о применении лекарств, механизм действия которых положительно влиял бы на патогенез нескольких заболеваний сразу.
Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГЛТ-2), или глифлозины, представляют собой новую группу препаратов, которые первоначально были зарегистрированы для лечения сахарного диабета 2-го типа (СД 2). В терапии этого заболевания глифлозины применяются в клинической практике с 2014 г., когда был впервые зарегистрирован препарат дапаглифлозин. В последующем были получены данные о наличии у иНГЛТ-2 положительных эффектов в отношении сердечно-сосудистой системы и почек. В настоящее время некоторые средства этой группы применяются для лечения хронической сердечной недостаточности (ХСН) со сниженной фракцией выброса (ФВ). Осенью 2021 г. было впервые зарегистрировано новое показание для дапаглифлозина: теперь его применение возможно у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) вне зависимости от наличия СД 2 [1]. Кроме того, применение иНГЛТ-2 благоприятно влияет на уратный обмен [2], на 15% снижая риск развития подагры [3]; это крайне важный момент с учетом того, что гиперурикемия и подагра часто сочетаются как с нарушениями углеводного обмена и метаболическим синдромом [4], так и с ССЗ [5].
Активное применение иНГЛТ-2 в клинической практике, наличие у них дополнительных плейотропных эффектов и в то же время неуклонный рост количества людей, имеющих метаболический синдром, коморбидность и полипрагмазию, актуализируют вопрос применения этой группы препаратов у соответствующих пациентов. В приведенном ниже клиническом примере представлен пациент, имеющий одновременно все три зарегистрированных показания для назначения дапаглифлозина: СД 2, ХСН и ХБП.
ОПИСАНИЕ КЛИНИЧЕСКОГО СЛУЧАЯ
Данные анамнеза: пациент Г., мужчина 46 лет, с 25-летнего возраста страдает подагрой в виде эпизодов острого моно- и олигоартрита, а с 45 лет – хронического артрита крупных и мелких суставов верхних и нижних конечностей с отложением кристаллов моноурата натрия в виде тофусов. При этом уратснижающая терапия аллопуринолом с максимально дозой до 400 мг/сут у него была инициирована только в 2020 г., однако на ее фоне уровень мочевой кислоты не достигал целевых значений.
В январе 2021 г. в рамках стационарного обследования у пациента впервые были выявлены признаки ХСН 2Б стадии (по Василенко–Стражеско) в рамках дилатационной кардиомиопатии (двусторонний малый гидроторакс, асцит, кардиальный фиброз печени, легочная гипертензия), персистирующая форма фибрилляции предсердий. По результатам проведенной эхокардиографии были обнаружены дилатация левых и правых отделов сердца, снижение сократительной функции миокарда левого желудочка (ФВ 47% (N=52–72%); при этом до инициации терапии ХСН она составляла около 30%), расширение ствола легочной артерии, гипертрофия миокарда обоих желудочков, незначительное количество жидкости в полости перикарда.
Также были выявлены СД 2 (с максимальным уровнем гликированного гемоглобина до 7,0%), ХБП 3А стадии (скорость клубочковой фильтрации 46 мл/мин/1,73 м2 по CKD-EPI), вероятнее всего, вследствие нефропатии смешанного генеза (уратной, на фоне ССЗ и, возможно, диабетической). Кроме того, был устанолвен длительный анамнез употребления пациентом алкоголя.
На момент госпитализации пациента в НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой (ноябрь 2021 г.) обращало на себя внимание наличие у него ожирения 2-й степени (индекс массы тела 35,9 кг/ м2), отсутствие видимых отеков, боль и припухание коленных, голеностопных суставов, боль в плечевых суставах, мелких суставах кистей и стоп, одышка при физической нагрузке, общая слабость. Пациент принимал аллопуринол (400 мг/ сут), метформин (1000 мг/сут), (бисопролол 7,5 мг/ сут), спиронолактон (25 мг/сут), дигоксин (0,125 мкг/ сут), валсартан + сакубитрил (100 мг/сут), торасемид (10 мг/сут).
Данные лабораторных методов исследования: скорость оседания эритроцитов (СОЭ) – 22 мм/ч; глюкоза – 4,67 ммоль/л; гликированный гемоглобин – 5,9%; мочевая кислота – 311,2 мкмоль/л; скорость клубочковой фильтрации (СКФ) по CKD-EPI – 46 мл/мин/1,73 м2.
Данные ультразвукового исследования (УЗИ) почек: выявлено расширение чашечно-лоханочной системы правой почки, в обеих почках визуализируется небольшое количество микролитов.
В связи с наличием СД 2, ХСН, а также ХБП на фоне подагры было принято решение инициировать терапию дапаглифлозином в дозе 10 мг/сут. Применение дапаглифлозина у рассмотренного пациента способно принести пользу не столько в контексте сахароснижающего действия, но и в плане кардиопротективного, нефропротективного, а также уратснижающего эффектов.
ОБСУЖДЕНИЕ
Особенность приведенного клинического случая состоит в наличии у пациента нескольких тяжелых метаболических и ССЗ: подагры, СД 2, гипертонической болезни, ишемической болезни (ИБС), фибрилляции предсердий, дилатационной кардиомиопатии, ХСН со сниженной фракцией выброса (47%), ожирения, нефропатии смешанного генеза, ХБП 3а. Все это требует тщательного и деликатного подхода к терапии.
Известно, что пациенты с подагрой часто страдают другими проявлениями метаболического синдрома: его частота при этом заболевании, по данным Vázquez-Mellado J. et al., достигает 82% [6]. Так, подагре нередко сопутствуют гипертриглицеридемия, нарушения углеводного обмена, ожирение и артериальная гипертензия [7]. Кроме того, отмечено, что повышение уровня мочевой кислоты на каждый 1 мг/дл вызывает возрастание риска общей смерти на 9% и риска развития ССЗ на 20% [8].
Поражение почек относится также к характерным проявлениям отложений кристаллов моноурата натрия, однако в условиях коморбидности бывает трудно дифференцировать истинный генез снижения СКФ. Целевые показатели гликемии на фоне монотерапии метформином у рассмотренного пациента позволяют косвенно предполагать отсутствие диабетического поражения почек.
Выбор в нашем случае в качестве одного из важнейших компонентов терапии именно иНГЛТ-2 был обусловлен сразу несколькими причинами. Дополнительное положительные эффекты при применении иНГЛТ-2 включают умеренное снижение массы тела (в среднем на 1,7–2,9 кг) [9], что может быть обусловлено увеличением экскреции глюкозы [10], хотя фактическая потеря веса при этом значительно ниже математически прогнозируемой [11]. Кроме того, прием иНГЛТ-2 приводит к снижению артериального давления (АД), вероятно, в первую очередь за счет увеличения натрийуреза. В систематическом обзоре, изучавшем влияние дапаглифлозина, канаглифлозина и эмпаглифлозина на АД [12], было показано значимое снижение как систолического (-4,0 мм рт.cт., 95% ДИ: от -4,4 до -3,5), так и диастолического АД (-1,6 мм рт.ст.; 95% ДИ: от -1,9 до -1,3) на фоне их применения по сравнению с исходным уровнем. При этом применение иНГЛТ-2 не приводит к компенсаторному повышению частоты сердечных сокращений [13].
Установлено, что иНГЛТ-2 могут изменять гомеостаз кальция и фосфата с развитием вторичного гиперпаратиреоза, обусловленного повышенной реабсорбцией фосфата, тем самым потенциально влияя на костную массу и риск переломов [14]. При этом риск остеопоротических переломов у пациентов с подагрой может быть повышен [15]. Однако результаты рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) дапаглифлозина не показали значимого влияния этого препарата на маркеры остеогенеза и остеорезорбции, а также на показатели минеральной плотности у пациентов старше 50 лет [16] в среднем через 102 нед терапии [17].
МЕХАНИЗМ САХАРОСНИЖАЮЩЕГО ЭФФЕКТА ИНГИБИТОРОВ НАТРИЙ-ГЛЮКОЗНОГО КОТРАНСПОРТЕРА 2-го ТИПА
В норме практически вся глюкоза реабсорбируется из почечных канальцев посредством различных механизмов активного и пассивного транспорта и, следовательно, полностью отсутствует в моче. Пассивная реабсорбция осуществляется по концентрационному градиенту через клеточную мембрану, активная – натрий-глюкозными котранспортерами (НГЛТ, SGLT). иНГЛТ-2 снижают всасывание глюкозы в почечных канальцах, усиливая гликозурию и приводя к улучшению гликемического контроля: среднее увеличение потери глюкозы с мочой составляет 40–80 г/сут, что равняется 30–50% [2]. Многочисленные РКИ оценивали эффект иНГЛТ- 2 в рамках монотерапии у пациентов, получавших диету, а также в составе комбинированной сахароснижающей терапии, особенно в сочетании с метформином и инсулином [18, 19]. В настоящее время иНГЛТ-2 рекомендуются в составе комбинированной терапии СД 2, особенно при высоком сердечно-сосудистом риске (который присутствовал у рассмотренного в клиническом случае пациента), либо при сочетании СД 2 с диабетической нефропатией; также иНГЛТ-2 могут назначаться как препараты первой линии при противопоказаниях к приему метформина [20].
На фоне приема иНГЛТ-2 наблюдается среднее снижение гликированного гемоглобина (HbA1c) по сравнению с исходным уровнем как в виде монотерапии (среднее снижение на 0,79%), так и в комбинации с другими препаратами (среднее снижение на 0,61%) [18]. В нашем случае показатели углеводного обмена были приближены к индивидуальным целевым значениям на фоне терапии метформином, однако сопутствующее поражение почек и ХСН предопределили добавление в состав терапии дапаглифлозина, способного улучшать и уровень гликированного гемоглобина. При прогрессировании СД 2 дальнейшее увеличение дозы метформина не было бы целесообразным в связи с повышением риска развития лактатацидоза на фоне сниженной функции почек, ХСН и злоупотребления алкоголем.
МЕХАНИЗМ КАРДИОПРОТЕКТИВНОГО ЭФФЕКТА ИНГИБИТОРОВ НАТРИЙ-ГЛЮКОЗНОГО КОТРАНСПОРТЕРА 2-го ТИПА
ХСН развивается в результате нарушения структуры и/или функции сердца, приводящего к снижению сердечного выброса и/или повышению давления наполнения сердца в покое или при нагрузке. Около половины пациентов с ХСН имеют сниженную ФВ левого желудочка (ФВ ЛЖ <40%), которая характеризуется более плохим прогнозом течения болезни. Распространенность ХСН достигает 10%, при этом до 4,1% ее случаев приходится на III–IV функциональные классы (ФК) по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (New York Heart Association, NYHA) [21]. В крупных исследованиях показано, что СД выступает независимым фактором риска развития ХСН. В основе развития ХСН при СД лежит диабетическая кардиомиопатия. Распространенность ХСН среди больных СД составляет в среднем 12% и увеличивается в более старшем возрасте, а также по мере декомпенсации СД [22].
Одной из возможных причин развития ХСН, а также фактором, связанным с неблагоприятным прогнозом при этом заболевании у нашего пациента, может быть и свойственная подагре гиперурикемия [23].
Отмечено положительное влияние иНГЛТ-2 на течение и прогноз у больных ХСН со сниженной ФВ ЛЖ как при наличии, так и отсутствии СД 2 [24]. Так, в исследовании DAPA-HF [25] на фоне терапии дапаглифлозином было продемонстрировано улучшение прогноза у пациентов с ХСН III–IV ФК и ФВ ЛЖ ≤40%. Также при использовании этого препарата было отмечено значимо более редкое достижение первичных конечных точек, таких как ухудшение ХСН (госпитализация или внеплановое амбулаторное внутривенное введение лекарственных препаратов для лечения ХСН, или сердечно-сосудистая смерть), по сравнению с плацебо (16,3 против 21,2%; относительный риск (ОР) 0,74; 95% ДИ: 0,65–0,85; р <0,001). Кроме того, на фоне терапии дапаглифлозином был установлен меньший риск ухудшения ХСН (ОР 0,70; 95% ДИ: 0,59–0,83), смерти от сердечно-сосудистых причин (ОР 0,82; 95% ДИ: 0,69–0,98) и общей смертности (ОР 0,83; 95% ДИ: 0,71–0,97). Важно отметить, что наличие такого эффекта не было связано с применением других препаратов для лечения ХСН – ингибиторов рецепторов ангиотензина II и неприлизина (АРНИ) [26].
Положительные результаты указанных исследований позволили предположить наличие у иНГЛТ- 2 кардиопротективных эффектов, не связанных со снижением гликемии, и рассмотреть их применение для лечения ХСН в отсутствие нарушений углеводного обмена. Среди эффектов иНГЛТ- 2, способсных оказывать положительное влияние на улучшение прогноза, помимо глюкозурического эффекта, может быть возрастание натрийуреза, снижение массы висцерального жира, уменьшение накопления свободных жирных кислот в миокарде, ингибирование синтеза провоспалительных цитокинов, уменьшение оксидативного стресса и эндотелиальной дисфункции, увеличение синтеза β-гидроксибутирата, являющегося важным энергетическим субстратом для кардиомиоцитов, а также снижение уровня мочевой кислоты [21]. Использование иНГЛТ-2 вызывает повышению сократимости, регресс гипертрофии и улучшение диастолической функции миокарда, а также уменьшение жесткости сосудистой стенки [27, 28].
В рассмотренном случае пациент уже получал комбинацию валсартан + сакубитрил в рамках терапии ХСН, однако его применение не рассматривается как противопоказание к назначению дапаглифлозина.
МЕХАНИЗМ НЕФРОПРОТЕКТИВНОГО ЭФФЕКТА ИНГИБИТОРОВ НАТРИЙ-ГЛЮКОЗНОГО КОТРАНСПОРТЕРА 2-го ТИПА
В представленном клиническом случае наиболее вероятно имеет место нефропатия смешанного генеза вследствие нарушений пуринового обмена, сердечно-сосудистой патологии и СД 2. Но если применение таких сахароснижающих препаратов, как метформин, при ХБП лимитировано, то иНГЛТ-2 в большинстве случаев не требуют титрации дозы, а в некоторых случаях могут быть применены и при выраженном снижении СКФ. Так, положительное влияние иНГЛТ-2 на почечную функцию у пациентов с диабетической нефропатией было продемонстрировано в исследовании DECLARE [29], а у пациентов с недиабетическим поражением почек – в исследовании DAPA-CKD (в него включались пациенты, страдающие не только диабетической нефропатией с рСКФ 25–75 мл/мин/1,73 м2) [30]. Было установлено, что первичная композитная конечная точка (время до снижения рСКФ ≥50% по сравнению с исходным уровнем, время до терминальной стадии болезни почек, определенное как рСКФ <15 мл/ мин/1,73 м2, необходимость в хроническом диализе или трансплантации почки, время до почечной или сердечно-сосудистой смерти) встречалась у 9,2% больных, получавших дапаглифлозин, и у 14,5% лиц в группе плацебо. Также на терапии дапаглифлозином реже наблюдалось сочетание снижения рСКФ ≥50%, терминальной стадии болезни почек или почечной смерти. Кроме того, в группе дапаглифлозина реже отмечались сердечно-сосудистая смерть или госпитализация по поводу сердечной недостаточности, а также смерть от любой причины. В структуре включенных в исследование пациентов без диабетической нефропатии (n=1398) преобладали пациенты с хроническим гломерулонефритом (42,8%) и ишемической/гипертонической нефропатией (34,8%).
Основным механизмом, реализующим нефропротективный эффект иНГЛТ-2, может быть усиление натрийуреза и, как следствие, снижение интрагломерулярного давления и гиперфильтрации. К другим возможным механизмам его нефропротективного действия относят уменьшение альбуминурии, воспаления и окислительного стресса, а также увеличение утилизации кетонов и улучшение эндотелиальной функции [31].
МЕХАНИЗМ УРАТСНИЖАЮЩЕГО ЭФФЕКТА ИНГИБИТОРОВ НАТРИЙ-ГЛЮКОЗНОГО КОТРАНСПОРТЕРА 2-го ТИПА
Еще одной из причин, послужившей основанием для выбора в качестве препарата сахароснижающей терапии дапаглифлозина у пациента в разобранном клиническом случае, стал уровень мочевой кислоты, далекий от целевых значений (в нашем случае – менее 300 мкмоль/л) [32]. Помимо дальнейшего титрования дозы аллопуринола, мы посчитали разумным использовать доказанный уратснижающий эффект дапаглифлозина. Ингибирование НГЛТ-2 приводит к увеличению экскреции глюкозы с мочой; это способствует усилению выведения мочевой кислоты через апикальную мембрану тубулярных клеток, что и приводит к снижению ее сывороточного уровня [33]. Предположительно механизм, через который иНГЛТ-2 уменьшают сывороточную концентрацию мочевой кислоты, обусловлен работой почечного транспортера SLC2A9 (GLUT9). Он экспрессируется в клетках проксимальных канальцев и собирательных трубочек и способствует реабсорбции глюкозы из просвета канальца через апикальную мембрану в обмен на мочевую кислоту [34]. Избыточное содержание глюкозы в первичной моче в сочетании с ингибированием НГЛТ-2 приводит к избыточной активности GLUT9 в целях снижения глюкозурии, в результате чего одновременно усиливается выведение мочевой кислоты в обмен на глюкозу [35].
Первым препаратом, на фоне применения которого было отмечено снижение уровня мочевой кислоты, стал дапаглифлозин [36]. Дальнейшие исследования показали, что способность снижать содержание мочевой кислоты является общим эффектом для этой группы препаратов [37, 38].
Результаты отдельных работ подтверждены данными двух метаанализов. Первый из них [39] включил 62 РКИ и охватил 34 941 пациента, получавших монотерапию иНГЛТ-2 или их комбинации с другими сахароснижающими препаратами. У пациентов, применявших такую терапию, было показано общее снижение уровня мочевой кислоты на 37,73 мкмоль/л (95% ДИ: от -40,51 до -34,95) в сравнении с плацебо или активной группой контроля при продолжительности наблюдения, по крайней мере 4 нед. Анализ подгрупповых характеристик выявил, что выраженность снижения мочевой кислоты уменьшалась при увеличении длительности заболевания, более высоком уровне HbA1c и снижении рСКФ. Результаты мета-регрессионного анализа случайных эффектов препаратов, за исключением дапаглифлозина, который показал увеличение эффекта снижения мочевой кислоты при увеличении дозы (р=0,014), не показали существенной связи между эффектом снижения мочевой кислоты в зависимости от дозировки специфического иНГЛТ2 (р >0,05) или продолжительности лечения (р >0,05).
В другой метаанализ (Xin Y. et al.) [40] было включено 31 исследование пациентов с СД 2, получавших иНГЛТ-2 в виде монотерапии или в составе комбинированной сахароснижающей терапии в сравнении плацебо-контролем или контрольными группами больных, применявших другие сахароснижающие препараты с продолжительностью наблюдения не менее 12 нед. В нем также было выявлено достоверное снижение уровня мочевой кислоты сыворотки для всех препаратов этого класса (-38,05 мкмоль/л; 95% ДИ: от -44,47 до 31,62). Таким образом, оба метаанализа продемонстрировали, что прием любого препарата группы иНГЛТ-2 вне зависимости от изменения дозировки приводил к достоверному снижению уровня мочевой кислоты, что говорит о наличии у них класс-специфического уратснижающего эффекта.
Безусловно, иНГЛТ-2 не могут рассматриваться как полноценные уратснижающие препараты. В настоящее время нарушения пуринового обмена не входят в зарегистрированные показания для применения дапаглифлозина. Положительный эффект в плане снижения мочевой кислоты хоть и носит невыраженный характер у иНГЛТ-2, однако может быть определяющим фактором при выборе сахароснижающей терапии у пациентов СД 2 и сопутствующей подагрой [2].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В представленном клиническом случае показано сочетание часто встречающихся взаимоотягощяющих друг друга заболеваний, течение которых можно значимо улучшить назначением препарата, действующего сразу в нескольких направлениях. иНГЛТ-2, ранее применявшиеся лишь в эндокринологии, в последние несколько лет активно внедряются в кардиологическую и эндокринологическую практику. Их применение при снижении почечной функции у мультиморбидных пациентов (в рассмотренном случае у пациента с подагрой), а также при других ревматических заболеваниях требует дальнейшего изучения.
