Бронхиальная астма (БА) относится к числу наиболее распространенных медико-социальных хронических заболеваний: считается, что ею страдает более 300 млн человек во всем мире [1], причем ≈5–10% из них переносят тяжелую БА, характеризующуюся персистирующими симптомами, частыми обострениями и быстрым ухудшением функции легких, несмотря на лечение [2].
БА – гетерогенное заболевание, о чем еще в 1964 г. писал профессор П.К. Булатов. В 1968 г. он вместе с акад. АМН СССР А.Д. Адо предложил классификацию БА с выделением атопической и инфекционно-аллергической форм заболевания [3]. В конце 70-х гг. XX в. профессор Г.Б. Федосеев предложил классификацию БА, включающую 10 клинико-патогенетических вариантов заболевания, положив в ее основу особенности клинического течения в связи с механизмами патогенеза [4]. В настоящее время в зарубежной литературе рассматривается более 20 фенотипов БА.
Для практических врачей особенно важно разделение БА на аллергическую (эозинофильную) и неаллергическую (эозинофильную, нейтрофильную и малогранулоцитарную) в зависимости от нахождения клеточных элементов в мокроте и биоптате бронхов [5]. Здесь специалисту необходимо знать иммунологические механизмы воспаления в бронхах у больных БА.
Хорошо известно, что воспаление при БА развивается при участии Т-лимфоцитов (Th-клеток): они высвобождают провоспалительные цитокины – интерлейкин-4 (ИЛ-4), ИЛ-5, ИЛ-13, которые способствуют формированию эозинофильного воспаления и продукции IgЕ. Аллергены выступают триггерами IgЕ-опосредованной аллергической реакции, при которой происходит дегрануляция эффекторных клеток и высвобождение медиаторов воспаления [6].
Во время поздней фазы аллергической реакции Th2-лимфоциты начинают выделять ИЛ-5, стимулирующий эозинофилы, которые, в свою очередь, начинают выделять собственные медиаторы воспаления.
ТЯЖЕЛАЯ АЛЛЕРГИЧЕСКАЯ БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА: НОВЫЕ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ
В большинстве случаев аллергическая БА хорошо контролируется сочетанием ингаляционных глюкокортикоидов (ИГКС) с длительно действующими бета-агонистами (ДДБА). В руководстве GINA-2019 рекомендуется начинать лечение больных БА на первой ступени (легкое течение) комбинациями ИГКС/ДДБА или ИГКС/коротко действующие бета-агонисты (КДБА) по потребности. При этом следует отказаться от лечения КДБА больных с легким течением БА, которое было рекомендовано в предыдущих руководствах [7].
Вместе с тем у части больных со среднетяжелой и тяжелой БА не удается контролировать заболевание с помощью комбинации ИГКС/ДДБА. Для лечения этой категории больных был предложен первый таргетный препарат – омализумаб, содержащий IgG-антитела к IgE. Механизм действия этого лекарственного средства обусловлен связыванием IgE в крови, блокированием связывания IgE с рецепторами на мембранах эффекторных клеток, уменьшением активности воспалительного процесса в бронхах больных БА. Омализумаб рекомендован для лечения тяжелой аллергической БА у детей с 6-летнего возраста, подростков и взрослых.
В последние годы появился ряд других таргетных препаратов (биологических) для лечения больных тяжелой БА: меполизумаб, реслизумаб, бенрализумаб и дупилумаб.
Меполизумаб и реслизумаб напрямую связывают ИЛ-5, тогда как бенрализумаб блокирует рецепторы ИЛ-5. Показано, что эффективность меполизумаба и реслизумаба зависит от уровня эозинофилии крови (≥300 клеток в 1 мкл), тогда как у бенрализумаба такой зависимости нет [8–10].
Дупилумаб (не зарегистрирован в России) – моноклональное тело к рецептору ИЛ-4 – блокирует сигнальный путь ИЛ-4 и ИЛ-13. Этот препарат продемонстрировал отличные от анти-ИЛ-5 препаратов эффекты в отношении воспаления – снижение оксида азота (NO) в выдыхаемом воздухе и значительное снижение дозы системных ГКС у больных тяжелой БА. Было отмечено транзиторное повышение уровня эозинофилов у крови после введения дупилумаба, которое объясняют блокированием миграции эозинофилов из крови в ткани за счет ингибиции ИЛ-4 и ИЛ-13-стимулированной продукции эотаксина (хемоаттрактанта эозинофилов) [11].
Совсем недавно были опубликованы первые результаты изучения эффективности тезепелумаба – моноклонального антитела против тимического стромального лимфопоэтина (TSLP) у больных тяжелой неконтролируемой БА. После 52 нед лечения (145 пациентов) частота обострений была в 3 раза меньше по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (148 больных). Кроме того, у пациентов, получавших тезепелумаб, по сравнению с плацебо был выше объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) [12]. Важно, что эти эффекты наблюдались у больных БА независимо от уровня эозинофилии.
Таким образом, понимание иммунных механизмов патогенеза БА позволяет использовать таргетную терапию больных БА, особенно при тяжелом течении болезни.
