Микробная колонизация мочевыводящих путей и соответственно наличие бактерий в моче без клинических проявлений инфекции мочевыводящих путей (ИМП) определяется как бессимптомная бактериурия (ББ).
В женской популяции ББ встречается часто, но ее распространенность широко варьирует в зависимости от географического региона, даже в пределах одной и той же страны, пола, возраста, половой активности, функциональных и структурных нарушений в мочевыделительной системе, ассоциированных состояний и заболеваний. Среди здорового женского населения распространенность ББ увеличивается с возрастом – от 1% среди школьниц до 16% и более среди женщин 70 лет и старше. У молодых женщин она имеет тесную связь с сексуальной активностью (у 5% здоровых пременопаузальных замужних женщин, но только у 0,7% монахинь). У небеременных женщин частота ББ выявляется примерно в 5%, у женщин во время беременности варьирует в диапазоне от 2 до 10% и более в зависимости от социально-экономического положения, предшествующей ИМП в анамнезе и, как правило, отражает колонизацию микроорганизмами периуретральной области, имевшуюся до беременности. Распространенность значительной бактериурии, определяемой однократной катетеризацией мочевого пузыря при родах, составила 2% у беременных со средним социально-экономическим статусом по сравнению с 6,5% у беременных с низким социально-экономическим статусом [1, 2].
Несмотря на все возрастающий интерес к ББ и ее клиническим последствиям, до настоящего времени остаются неясными причины этого феномена. Представляется целесообразным в публикуемом обзоре изложить основные положения, касающиеся скрининга, диагностики, тактики ведения и современных представлений о целесообразности антибактериальной терапии ББ во время беременности, основанных на результатах рандомизированных и контролируемых исследований, международных клинических рекомендаций.
ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА БАКТЕРИУРИИ
ББ представляет собой микробиологический диагноз, основанный на исследовании образца мочи, собранной с максимальным соблюдением стерильности и доставленной в лабораторию в предельно короткие сроки, что позволяет в наибольшей степени ограничить рост бактерий. Появление и размножение в моче бактерий может быть связано с ее длительным стоянием до проведения анализа, а также с несоблюдением гигиенических условий сбора мочи (поступление бактерий с наружных половых органов). Полагают, что у здорового человека моча стерильна, но выявление в моче бактерий необязательно свидетельствует о наличии инфекционного заболевания. Например, при мочеиспускании в мочу попадают непатогенные микробы из нестерильного нижнего отдела уретры. В то же время другие исследователи установили наличие в моче сообщества живых бактерий, которые составляют резидентов женской микробиоты мочи [3]. Наличие бактериурии у здоровых лиц позволило Finucane T.E., учитывая высокую значимость микробиома, предложить использование термина «дисбиоз мочевых путей» вместо «инфекция мочевых путей» [4].
Бактериурия оценивается по количеству колониеобразующих единиц (КОЕ) микробов в единице объема. Критерием диагностически значимой бактериурии избран рост колоний в культуре >105 КОЕ/мл (100 000 бактерий в 1 мл мочи) при выделении одного и того же штамма бактерий в не менее чем двух последовательно асептически собранных образцах средней порции мочи с интервалом более 24 ч. При хронических заболеваниях почек, затрудненном мочеиспускании, а также при инфицировании некоторыми нетипичными микроорганизмами (например, Proteus, S. saprophyticus и разновидности Candida) бактериурия констатируется при более низком показателе: ≥104 КОЕ/мл. «Золотым стандартом» идентификации возбудителя и определения его чувствительности к антибиотикам служит посев мочи. Как правило, при бактериурии обычно превалирует какой-либо один вид бактерий. Присутствие двух и более видов (Lactobacilli, Corynebacteria species, Gardnerella, alpha-haemolytic Streptococci, Aerobes), скорее всего, свидетельствует о ложной бактериурии вследствие контаминации мочи флорой аногенитальной зоны при неправильном заборе пробы [5].
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ БАКТЕРИУРИИ У БЕРЕМЕННЫХ
По данным Российского многоцентрового исследования антибиотикорезистентности возбудителей ИМП (ДАРМИС, 2011), доминирующими микроорганизмами в структуре возбудителей внебольничных ИМП во время беременности являются представители семейства Enterobacteriaceae (88,8%), а доля E. сoli в этой субпопуляции составляет 65,8%. Следует отметить, что штаммы E. Coli при ББ характеризуются меньшей вирулентностью, чем штаммы, выделенные от пациенток, страдающих клинически выраженными ИМП. Другие представители Enterobacteriaceae, такие как Klebsiella pneumoniae (10,5%), Proteus mirabilis (6,6%), E. Cloacae (4,6%), а также S. Saprophyticus (2,0%), E. Faecalis (4,6%), высеваются реже.
В качестве возможных причин рецидивов ИМП при беременности предполагают инфицирование Proteus mirabilis и Enterococcus faecalis [6].
В целом грамотрицательные бактерии имеют уникальную структуру, которая способствует их прикреплению к уроэпителию и предотвращает вымывание патогенов с мочой. Полагают, что феномен ББ обусловлен штаммами микроорганизмов с более низкой вирулентностью, которые воздействуют на иммунную систему макроорганизма, ингибируют экспрессию определенных генов и обеспечивают себе тем самым благоприятную среду обитания без инвазии микроорганизмов в уротелий и развития воспаления [7–9]. В последние время обсуждается возможная протективная роль ББ; основанием для данного предположения послужили многочисленные исследования, свидетельствующие о защитной роли микробиома мочевых путей [10,11].
Анатомо-физиологические особенности женских мочевых путей (широкая и короткая уретра, близость уретры к естественным резервуарам инфекции – прямой кишке, влагалищу), делает женщин более восприимчивыми к ИМП, что можно рассматривать как первый подозреваемый сценарий, объясняющий процесс развития заболевания. Кроме того, второй сценарий увеличения риска инфицирования мочевых путей обусловлен физиологическими изменениями во время беременности. Так, инфицированию мочевыделительной системы способствуют снижение мышечного тонуса и перистальтики мочеточников, тонуса мочевого пузыря вследствие нарастания концентрации прогестерона, эстрадиола и других эстрогенов, что сопровождается замедлением скорости пассажа мочи, увеличением количества остаточной мочи, развитием пузырно-мочеточникового рефлюкса, расширением верхних отделов мочеточников и почечных лоханок с формированием физиологического гидронефроза и гидроуретера беременных. Бактериальному росту могут способствовать изменения физико-химических свойств мочи – рН мочи и осмоляльности, а также вызванная беременностью гликозурия и аминоацидурия. Функциональные нарушения в мочевыделительной системе и дополнительная механическая обструкция растущей маткой, повышение давления в мочевом пузыре способствуют восходящей миграции бактерий в верхние отделы мочевыводящих путей. Травмировать уроэпителий дистального отдела мочеиспускательного канала может и сексуальная активность, «вагинализация» уретры, что приводит к усилению бактериальной инвазии. Кроме того, факторами риска бактериурии являются предшествующая патология почек и мочевыделительных путей, ранее перенесенные эпизоды ИМП, генетическая предрасположенность.
КЛИНИЧЕСКИЕ ИСХОДЫ БЕССИМПТОМНОЙ БАКТЕРИУРИИ
В 1960-х гг. Kass Е. et al. [12] впервые описали ассоциацию нелеченой ББ с развитием пиелонефрита во время беременности, преждевременными родами, задержкой внутриутробного развития плода и повышенной перинатальной смертностью. В последующие годы широко изучались клинические последствия ББ у пременопаузальных небеременных женщин. Долгосрочные когортные исследования установили увеличение частоты симптоматической ИМП у женщин с идентифицированной при скрининге ББ. Так, было установлено, что в последующие 15 лет ИМП возникала в 55% случаях (в 7,5% развивался пиелонефрит), тогда как при отсутствии ББ эти показатели были равны 10 и 0% соответственно. Анализ многочисленных независимых исследований показал, что ББ может быть причиной ряда серьезных осложнений беременности и родов: при ее наличии повышается риск преждевременных родов (в 1,5– 2 раза), нежелательных исходов для плода, в частности, рождения недоношенных детей с низкой массой тела (<2500 г), развития пиелонефрита (в 20–30 раз), септицемии, анемии по сравнению с женщинами без бактериурии [13–17].
Более высокому риску ББ и связанных с ней осложнений во время беременности особенно подвергаются женщины с низким социально-экономическим статусом, сахарным диабетом (СД), включая гестационный СД, рецидивирующими ИМП, нейрогенной дисфункцией мочевого пузыря, поликистозными почками, другими врожденными аномалиями почек и мочевыводящих путей, серповидноклеточной анемией [2, 17, 18].
Историческая связь между ББ и осложнениями беременности привела к введению политики «скрининга и лечения» беременных женщин. Однако в более поздних исследованиях было установлено, что абсолютный риск развития пиелонефрита при нелеченой ББ значительно ниже традиционно приводимых цифр. Метаанализ показал более низкую частоту развития пиелонефрита (ОР 0,23; 95% ДИ 0,13–0,41) и рождения детей с низкой массой тела (ОР; 95% ДИ 0,45–0,93) у беременных женщин с ББ, получавших антибиотики, по сравнению с теми, кому не проводилась антибактериальная терапия. Различий в частоте преждевременных родов не выявлено [16, 19].
Недавнее исследование, проведенное более чем у 5000 беременных женщин в Нидерландах, где, в отличие от большинства западных стран, не существует стандартной политики скрининга и лечения ББ во время беременности, свидетельствует, что абсолютный риск пиелонефрита в отсутствие лечения низок (2,4 vs 0,6% среди 4035 женщин без бактериурии). Кроме того, установлено, что ББ не была связана с преждевременными родами у женщин с неосложненной одноплодной беременностью. Представленные данные позволили авторам сделать вывод, что скрининг и лечение ББ не могут быть рутинными для всех беременных [19, 20].
В обновленном Кохрановском обзоре (2015) проанализированы результаты исследований, в которых сравнивали лечение беременных женщин с ББ антибиотиками, без лечения или плацебо. Метаанализ исследований показал низкий уровень статистических и клинических доказательств значимого снижения неблагоприятных исходов беременности при антибактериальной терапии ББ. Не было установлено статистически или клинически значимых различий в отношении перинатальной смертности, самопроизвольного аборта, неонатального сепсиса, преждевременных родов или аномалий плода [16].
Причинно-следственные механизмы, объясняющие связь ББ с риском ИМП и неблагоприятными исходами беременности, остаются неразрешенными, в то время как более поздние исследования выявили неблагоприятное воздействие на ребенка использования материнских антибиотиков во время беременности [21, 22].
СКРИНИНГ БАКТЕРИУРИИ
Учитывая высокую вероятность развития восходящей симптоматической ИМП, негативного влияния ББ на акушерские и перинатальные осложнения, в большинстве зарубежных стандартов рекомендуется бактериологическое исследование мочи на ранних сроках беременности (12–16 нед или при первом дородовом посещении). Общество акушеров и гинекологов Канады рекомендует проводить скрининг на наличие ББ у всех женщин с историей рецидивирующих ИМП в каждом триместре беременности. Повторное бактериологическое исследование мочи проводится в случае положительного результата и в течение III триместра в связи с возможным риском рецидива ББ у пролеченных пациенток даже в отсутствие симптомов ИМП. Считают, что у пациенток с двумя или более эпизодами рецидива бактериурии необходим ежемесячный посев мочи на микрофлору до родов для обеспечения стерильности мочи во время беременности. У беременных женщин с отсутствием бактериурии при первом скрининге динамическое обследование не проводится [2, 5, 17, 23, 24].
ЛЕЧЕНИЕ БЕССИМПТОМНОЙ БАКТЕРИУРИИ У БЕРЕМЕННЫХ
Результаты клинических исследований, согласно которым лечение ББ способствовало улучшению исходов беременности, способствовало широкому толкованию показаний для назначения антибиотиков. В многочисленных международных рекомендациях до настоящего времени антибактериальная терапия ББ у беременных является стандартной [1, 24, 25].
Однако проведенные в последние годы клинические исследования и практический опыт, продемонстрировали отсутствие преимуществ лечения ББ при беременности вне зависимости от наличия факторов риска, и клиническая уместность антибактериальной терапии остается спорной [4, 26]. Так, канадским ученым Nicolle L.E. в статье «Смена парадигмы в сторону не лечения бессимптомной бактериурии» высказано сомнение по поводу правомочности стандартного подхода к лечению ББ [27]. Согласно полученным данным, антимикробная терапия ББ была признана важным фактором, способствующим неадекватному применению антимикробных препаратов, что сопровождается формированием антибиотикорезистентности. С другой стороны, приводятся аргументы, согласно которым антимикробная терапия может привести к эрадикации менее вирулентных и инвазии более патогенных микроорганизмов. В частности, у женщин нарушается нормальная микрофлора влагалища (в основном лактобактерий), что способствует колонизации влагалища энтеробактериями и грибами, которые могут в дальнейшем колонизировать уретру и мочевой пузырь. Всплеск резистентности к антибиотикам может быть вызван доступностью лекарств, злоупотреблением антибиотиками и самолечением. Чрезмерное и нерациональное использование антибиотиков, направленное на уничтожение всех микроорганизмов в мочевых путях, может привести к нарушению микробиома мочи. В литературе приводятся наблюдения развития антибиотик-ассоциированной ИМП, являющейся своего рода эквивалентом инфекции, связанной с размножением в кишечнике Clostridium difficile [28, 29].
Следует подчеркнуть, что ценности и предпочтения пациентов в отношении скрининга и лечения ББ различны: они зависят от индивидуальных точек зрения на небольшую потенциальную пользу антибиотиков и потенциальный вред, связанный с их применением во время беременности. Женщины, которые больше озабочены вредом антибактериальной терапии, могут отказаться от скрининга и лечения. В таких обстоятельствах существует необходимость обсуждения между клиницистами и беременными обоснованных решений, которые соответствуют приверженности пациентов. В то же время остается очевидным, что данная рекомендация относится к женщинам, которые не подвержены повышенному риску осложнений при ББ. Женщины с повышенным риском ИМП и связанных с ней осложнений во время беременности должны следовать рекомендациям для групп повышенного риска [17, 30].
При назначении антибактериальной терапии следует учитывать результаты микробиологического посева мочи, антимикробную активность и резистентность микроорганизмов, так как эмпирическая терапия ББ у беременных не проводится. В связи с тем что при ББ микроорганизмы колонизуют исключительно слизистые оболочки без инвазии в ткани, антибиотик должен создавать высокие концентрации в моче.
Учитывая, что большая часть микроорганизмов является внебольничными штаммами, высокий уровень антибиотикорезистентности не ожидается, но в то же время следует учитывать, что в последние годы во многих странах мира отмечается тенденция к значительному повышению устойчивости штаммов E. coli к аминопенициллинам и ингибитор-защищенным пенициллинам. Необходимо иметь в виду и тот факт, что частота выделения уропатогенной кишечной палочки, резистентной к данным препаратам, имеет значимые различия. В связи с этим для рационального выбора антибактериальной терапии необходимо использовать локальные данные по устойчивости уропатогенов [6].
Особенно следует подчеркнуть, что при выборе антимикробного препарата следует учитывать высокие требования безопасности для плода, высокую активность и низкий уровень резистентности возбудителя к препарату, высокую концентрацию препарата в моче и комплаентность. Во всем мире широко пользуются категориями риска применения лекарственных средств при беременности, разработанными Американским управлением по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств – FDA (Food and Drug Administration). При отсутствии объективной информации, подтверждающей безопасность применения лекарственного средства, включая антимикробные препараты, при беременности или грудном вскармливании, не назначают. Для лечения неосложненных ИМП у беременных женщин применяют весьма ограниченный выбор безопасных антибактериальных пероральных препаратов категории риска В.
Анализ международных рекомендаций по антибактериальной терапии беременных с ББ показал отсутствие унифицированных стандартов как в выборе препарата, так и длительности его применения. В первую очередь это обусловлено различиями в перечне зарегистрированных антибактериальных препаратов между странами и степенью резистентности к ним урологических патогенов. В ряде зарубежных клинических рекомендаций в качестве препаратов выбора для лечения ББ у беременных указаны фосфомицина трометамол и нитрофурантоин. В качестве альтернативных средств рассматриваются цефалоспорины и сульфаметаксозол/триметоприм, в то время как амоксициллин/клавулановая кислота упоминается как препарат «для отдельных категорий больных» [24, 31].
По данным Российского исследования антибиотикорезистентности ДАРМИС, из пероральных препаратов наибольшей активностью в отношении E. coli обладают фосфомицин (98,3%), нитрофурантоин (97,8%) и цефалоспорины III поколения (цефтибутен и цефиксим) (93,4%) [6]. В соответствии с полученными результатами в национальных клинических рекомендациях по лечению ИМП предлагается следующая стратегия антибактериальной терапии ББ во время беременности (табл.) [32, 33].
Основным средством для лечения ББ на любом сроке беременности служит применение монодозной терапии 3,0 г фосфомицина трометамола, который препятствует адгезии микроорганизмов к уротелию и длительно сохраняется в высоких концентрациях в моче после однократного приема. Несмотря на широкое применение препарата, резистентность E. coli, Proteus spp., как и других представителей семейства Enterobacteriaceae, к фосфомицину остается очень низкой, при этом отсутствует перекрестная устойчивость с другими антибиотиками, используемыми для лечения ИМП.
Нитрофурантоин, являясь синтетическим нитрофураном, вмешивается в метаболизм бактериальных углеводов, ингибируя ацетилкоэнсэнзим А, и обладает бактерицидным действием против уропатогенов, таких как E. coli, Staphylococcus sapr. и Enterococcus faecalis, но не активен против видов Proteus spp., Serratia или Pseudomonas. Нитрофурантоин применяют в течение 7 дней и только до 36 нед гестации. Установлено, что его применение после 36 нед гестации может стать причиной редкого, но серьезного осложнения, связанного с развитием гемолитической анемии у плода и новорожденного при дефиците глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы. Отношение к применению нитрофуранов неоднозначное, в ряде стран они противопоказаны при беременности из-за серьезных побочных эффектов.
Препараты широкого спектра действия (цефтибутен, цефиксим, цефуроксим аксетил) следует использовать только альтернативно, при невозможности или неэффективности применения препаратов первой линии (стандартной терапии).
Наиболее безопасная группа антибактериальных препаратов – β-лактамы, но следует отметить, что они обычно не в состоянии ликвидировать патогенные микроорганизмы в периуретральной и перивагинальной области, что увеличивает риск реинфекции. Фармакокинетические изменения во время беременности снижают плазменные концентрации β-лактамов на 50%. Пенициллин и цефалоспорины иногда связаны с аллергическими и время от времени анафилактическими реакциями. Международные эксперты рекомендуют избегать назначения амоксициллина с клавулановой кислотой во второй половине беременности в связи с имеющимися данными о повышении риска некротического энтероколита у новорожденных, особенно родившихся преждевременно.
В последнее десятилетие рекомендации по длительности и кратности применения антимикробных препаратов претерпели существенные изменения. Для оценки оптимальной длительности антибактериальной терапии был проведен анализ исследований [16], в которых сравнивалась терапия одной дозой с 4–7-дневными курсами лечения. Несмотря на то что качество исследований в целом было невысоким, проведенный анализ выявил при более длительных курсах терапии увеличение частоты нежелательных явлений, в то время как при однократной дозе антибиотика отмечено меньшее число побочных эффектов и лучшая комплаентность.
Таким образом, беременным женщинам с ББ рекомендуется однократный прием фосфомицинa трометамола или курс антибактериальной терапии от 3 до 7 дней. Ранее предлагалось продолжать антибактериальную терапию на протяжении всей беременности, однако в современных исследованиях достоверных различий в частоте симптоматической, персистирующей или рецидивирующей ИМП при назначении антибактериальных препаратов коротким или продолжительным курсами не установлено. После лечения необходимо проводить ежемесячное культуральное исследование мочи для контроля за возможным рецидивом бактериурии. При повторном обнаружении бактериурии (16–33%) назначается повторное лечение на основании чувствительности выявленных в моче микроорганизмов к антибиотикам и исключаются структурно-функциональные нарушения со стороны мочевыделительной системы, способствующие нарушению пассажа мочи и развитию симптоматической ИМП [34].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, правильный уход за собой, личная гигиена, повышение уровня информированности и санитарного просвещения беременных женщин, микробиологический скрининг бактериурии на ранних сроках беременности являются ключевыми мерами профилактики, а также ограничения акушерских и гинекологических осложнений. Причинно-следственные механизмы, объясняющие связь ББ с риском ИМП и неблагоприятными исходами беременности, остаются неразрешенными. Высказано предположение, что ББ может защищать от суперинфекции вирулентными уропатогенами, поэтому лечение ББ рекомендуется проводить в случае доказанной пользы для пациента в целях избежать риск селекции резистентных и эрадикации потенциально протективных штаммов микроорганизмов, неблагоприятного воздействия на ребенка использования материнских антибиотиков во время беременности. Наиболее рациональным представляется применение антибактериальной терапии при ББ только у беременных, относящихся к группе высокого риска, поскольку это может значительно снизить неблагоприятные исходы для матери и плода.
