ВВЕДЕНИЕ
Бронхиальная астма (БА) – хроническое воспаление дыхательных путей, характеризующееся обратимой обструкцией дыхательных путей, гиперреактивностью дыхательных путей и клинически проявляющееся бронхоспазмом. Триггерами этого процесса выступают эндогенные и экзогенные факторы, аллергены или разнообразные раздражители [1–3].
В настоящее время астмой страдают более 300 млн человек во всем мире, и к 2025 г. это число может увеличиться до 400 млн [4]. Согласно данным эпидемиологических исследований, распространенность БА в России находится в пределах 5–7%, среди взрослых – 6–6,9%, при этом наблюдается тренд к росту заболеваемости. Так, в 2014 г. доля диагностированных больных БА в нашей стране составила 15–20% от общего числа пациентов (961 на 100 тыс. населения) [10]. Это делает астму одним из наиболее распространенных обструктивных заболеваний легких, превосходящим даже хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ).
ПРОБЛЕМА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ КОМОРБИДНОСТИ У БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ
В Глобальной инициативе по бронхиальной астме (GINA) не содержится рекомендаций относительно модификации лечения в контексте наиболее распространенных коморбидностей астмы [1]. Хотя в GINA и упоминаются сопутствующие заболевания, однако не уточняется частота их встречаемости, роль в достижении контроля над астмой и влияние на потребность в коррекции тактики ведения пациентов. Между тем наличие БА может увеличивать риск формирования сердечно-сосудистых коморбидностей [5, 6], которые, в свою очередь, прогрессируя, могут усугублять симптомы астмы и провоцировать тяжелые ее обострения [6–9]. По данным крупных популяционных исследований, шансы смерти от сердечно-сосудистой патологии у больных БА повышены в 2–3 раза и составляют около 50% от общего количества смертельных случаев [14].
Распространенность сопутствующих заболеваний и их связь с БА вызывает все больший интерес, однако всесторонних исследований на эту тему недостаточно. Появляется все больше информации о потребности в оценке состояния сердечно-сосудистой системы у пациентов с астмой, в том числе для прогнозирования рисков развития тяжелых и летальных осложнений [13].
Особый интерес в этом плане представляют пациенты с тяжелой БА (ТБА).
СХОДСТВО И ЕДИНСТВО МЕХАНИЗМОВ РАЗВИТИЯ КОМОРБИДНОСТИ ТЯЖЕЛОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ И СЕРДЕЧНО- СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
Под ТБА понимается БА, при которой требуется лечение, соответствующее ступеням 4–5 терапии по классификации GINA (комбинация высоких доз ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС)/длительно действующих β2-агонистов (ДДБА), тиотропия бромида, таргетной терапии и/или оральных ГКС) для достижения и сохранения контроля (ступень 4–5), или же БА, которая остается неконтролируемой, несмотря на эту терапию [12, 15].
По разным данным, в популяции взрослых ТБА регистрируется в 5–20% случаев [16–18].
Современными целями противоастматической терапии принято считать устойчивый контроль над симптомами БА, минимизацию рисков будущих обострений, предупреждение формирования фиксированной обструкции при отсутствии побочных эффектов терапии [1, 12].
Несмотря на значительные успехи в лечении ТБА, проблема неконтролируемого течения астмы сохраняется, в том числе и вследствие условно модифицируемых факторов. Одним из главных среди них является низкий комплаенс, встречающийся, по данным ряда авторов, у 20–40% пациентов [19, 20].
Неконтролируемая ТБА – подтип ТБА. Этот термин используется для описания резистентной к терапии ТБА (treatmentresistant severe asthma), которая характеризуется невозможностью достижения контроля над заболеванием даже при использовании максимальных рекомендованных доз стандартных лекарственных препаратов (рефрактерная БА) или возможностью его достижения только при использовании максимальных доз, включая регулярное применение оральных ГКС (ГКС-зависимая БА) [11]. При рефрактерной ТБА в дыхательных путях, наряду с воспалительной реакцией, развиваются необратимые структурные изменения – ремоделирование бронхов за счет бокаловидноклеточной гиперплазии желез подслизистого слоя бронхов, гиперплазии и гипертрофии гладкой мускулатуры, гиперваскуляризации подслизистого слоя бронхов, накопления коллагена в зонах, расположенных ниже базальной мембраны, и субэпителиального фиброза [10]. Такие структурные и функциональные нарушения со стороны бронхолегочной системы усугубляют течение имеющейся сердечно-сосудистой патологии и способствуют появлению кардиоваскулярных заболеваний и осложнений у пациентов, ранее не имевших коморбидности.
Связь между этими двумя заболеваниями может быть объяснена несколькими механизмами.
Первый механизм связан с развитием дыхательной недостаточности во время обострения БА. Гипоксемия, гиперкапния, респираторный и/или метаболический ацидоз способствуют усугублению течения ишемической болезни сердца и более высокому риску развития аритмий [21, 22].
Второй механизм основан на связи между хроническим воспалением дыхательных путей и нарушениями ритма сердца. Клетки воспаления накапливаются в дыхательных путях и активируют цитокиновые каскады [10, 11]. Многоцентровые исследования демонстрируют, что астма является не просто местным воспалительным заболеванием, а, скорее, системной воспалительной патологией с высоким уровнем маркеров воспаления в сыворотке крови [23, 24]. Это системное воспаление может повышать риск аритмий напрямую [25, 26] или косвенно, усиливая образование коронарных атеросклеротических бляшек.
Третий механизм связан с собственно терапией БА. Несколько исследований предоставили доказательства того, что применение таких противоастматических препаратов, как бронходилататоры и ГКС, увеличивает риск аритмий [27, 28]. Бета2-агонисты – одна из основных групп лекарственных средств для купирования приступов БА; также они входят в состав ИГКС/ДДБА. В сердце человека соотношение β1-/β2-адренорецепторов составляет около 60–70/40–30% в предсердиях и около 70–80/30–20% в желудочках [29]. Несмотря на то что в миокарде человека преобладают β1-адренорецепторы, функциональные ответы, опосредованные β1- и β2-адренорецепторами, практически не различаются. Это может быть обусловлено тем, что β2-адренорецепторы сердца человека более эффективно связаны с аденилатциклазой, чем β1-адренорецепторы [29]. Чрезмерная стимуляция β-адренорецепторов увеличивает частоту сердечных сокращений и потребность миокарда в кислороде и вызывает прямое повреждение или некроз миокарда, что может привести к ишемии [30].
Имеются данные о том, что применение высоких доз β2-агонистов при БА увеличивает риск аритмий [31]. Вероятно, это происходит также потому, что около 98% пациентов с ТБА имеют нарушения электролитного баланса, связанные с использованием β2-агонистов; это является хорошо известной причиной нарушения сердечного ритма у больных хронической стабильной БА и при приступах астмы [32].
Ипратропия бромид, как правило, не оказывает существенного влияния на тонус блуждающего нерва, тем не менее исследование «случай–контроль» показало, что ингаляционное применение этого антихолинергического средства было связано с повышенным риском развития аритмии у подростков и молодых людей [27].
Особое внимание в контексте нашей темы уделяется комбинации сальбутамола и аминофиллина при купировании обострения БА. Сальбутамол увеличивает интервал QT и снижает амплитуду зубца Т, а при применении аминофиллина происходит уменьшение интервала PR. Эти эффекты усиливаются, когда эти препараты назначаются в комбинации на фоне ацидоза и/или уже имеющихся сопутствующих заболеваний сердечно-сосудистой системы [33]. В исследовании Crane J. et al. наблюдались 8 пациентов со стабильной БА, у которых сальбутамол и аминофиллин вызывали значительную гипокалиемию [34].
Однако, для того чтобы отказаться от использования ингаляционных β2-агонистов у больных БА с сопутствующей кардиоваскулярной патологией, на сегодняшний момент недостаточно данных [35].
ПРИМЕНЕНИЕ ИНГАЛЯЦИОННЫХ БЕТА2-АГОНИСТОВ С ПОЗИЦИИ РИСКА И ПОЛЬЗЫ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ТЯЖЕЛОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ И СОПУТСТВУЮЩЕЙ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ ПАТОЛОГИИ
Следует отметить, что ингаляционные β2-агонисты обладают потенциальной пользой при острой декомпенсированной и хронической сердечной недостаточности благодаря следующим механизмам: улучшение сердечно-сосудистой гемодинамики, увеличение сердечного выброса, снижение периферического сосудистого сопротивления и улучшение функции легочных капилляров. Таким образом, ингаляционные бронходилататоры, несмотря на вышеупомянутый аритмогенный эффект, могут играть определенную благоприятную роль в лечении пациентов с сердечной недостаточностью, особенно при обструкции дыхательных путей [31].
Вместе с тем нерациональное использование β2-агонистов (повышение количества принимаемых доз) для купирования приступов ТБА служит одной из причин тяжелого течения сердечно-сосудистых заболеваний и неблагоприятных исходов у кардиологических пациентов в виде тахикардии, аритмии, экстрасистолии. Вследствие этого необходимо избегать передозировки данных препаратов, оценивать возможность использования у отдельных пациентов альтернативных мер лечения.
Четвертый механизм возникновения аритмий при БА можно представить следующим образом. Регуляция сердечного ритма у больных ТБА зависит от исходного вегетативного статуса, при этом гиперактивация симпатической нервной системы вызывает органоповреждающие эффекты, а именно снижение тканевой перфузии вследствие вазоспазма. Это, в свою очередь, приводит к активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, повышению частоты сердечных сокращений, гипертрофии и некрозу миокарда, апоптозу кардиомиоцитов, электрическому ремоделированию с проаритмогенными эффектами и, как следствие, увеличению сердечно-сосудистых заболеваний, их осложнений и смертности в общей популяции.
Как можно видеть, существует не какой-то один, а сразу несколько механизмов, которые запускают патологические процессы, приводящие к формированию порочного круга между патологией бронхолегочной системы и заболеваниями сердца и сосудов. К лечению таких коморбидных пациентов необходимо подходить с особым вниманием, учитывая при оценке пациента не только тип и степень тяжести БА, но и риск развития сердечно-сосудистой патологии. Для этого применяются шкалы и опросники, которые помогут при необходимости внести своевременные коррективы в лечение.
БИОЛОГИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ КАК СРЕДСТВО ЭФФЕКТИВНОГО УПРАВЛЕНИЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИ РЕЗИСТЕНТНОЙ ТЯЖЕЛОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ
За последние 20 лет в области терапии ТБА произошел прорыв: были разработаны препараты моноклональных анти-IgE-антител, например омализумаб, одобренный для применения в рутинной клинической практике в ряде стран, в том числе в России [11]. Несколько позднее появились препараты моноклональных анти-IL-5 антител (реслизумаб, меполизумаб); моноклональные антитела, блокирующие интерлейкиновые рецепторы, – анти-IL-5Rα (бенрализумаб), анти-IL-4Rα (дупилумаб). Все они позволяют более целенаправленно и эффективно управлять терапевтически резистентной ТБА, снижая риски обострений, улучшая функцию легких и демонстрируя ряд долгосрочных преимуществ [22], таких как снижение потребности в оральных ГКС и КДБА, уменьшение симптомов астмы, улучшение качества жизни и трудоспособности [36].
Таким образом, при первичном назначении пациенту с ТБА препаратов биоинженерной терапии (БИТ) в первую очередь необходимо рассматривать профили пациентов с сердечно-сосудистой коморбидностью. Это обусловлено тем, что использование БИТ в комплексном лечении пациентов с ТБА помогает не только установить контроль над тяжелой астмой, но и минимизировать риски развития и прогрессирования сопутствующих кардиоваскулярных патологий.
