На сегодняшний день в структуре нозологий терапевтического профиля одно из передовых мест занимает группа кислотозависимых заболеваний (КЗЗ) [1]. Широкое распространение КЗЗ в популяции в сочетании с характерным разнообразием клинических проявлений, длительностью течения, затяжными обострениями и низкой эффективностью антисекреторных препаратов первых генераций обусловливают частую обращаемость больных за медицинской помощью, а также значительно снижают качество жизни пациентов [2, 3].
По современным представлениям КЗЗ – это мультиэтиологическая группа нозологических единиц, ассоциируемых с кислотной агрессией желудочного сока, которые могут как существовать в моноварианте, так и синхронно или метахронно сочетаться у одного пациента. В основе КЗЗ лежит дисбаланс между кислотопродукцией желудка и протективной способностью слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ [3, 4]. Спектр патологических состояний, которые объединяют в себе термин «КЗЗ», довольно широк и включает следующие патологии: гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (ГЭРБ), функциональную диспепсию, язвенную болезнь (ЯБ), НПВП-индуцированные диспепсии и гастропатию, а также синдром Золлингера–Эллисона [1, 4, 5]. Общим для всех КЗЗ является невозможность достижения какого-либо лечебного эффекта без эффективного подавления секреции соляной кислоты.
ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ КИСЛОТОЗАВИСИМЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
Несмотря на этиологическую гетерогенность КЗЗ, их объединяет общий патофизиологический фактор, ассоциируемый с кислотно-пептической агрессией желудочного сока. Общность этого звена патогенеза КЗЗ определила единую терапевтическую мишень – блокаду продукции соляной кислоты париетальными клетками желудка [6]. За последние десятилетия пути фармакотерапии КЗЗ существенно продвинулись вперед. Эпоха лечения КЗЗ начитывает несколько этапов, связанных с применением различных групп фармакологических препаратов. С целью лечения этой группы патологий использовались неселективные и селективные М-холинолитики, блокаторы гистаминовых H2-рецепторов, а также блокаторы гастриновых CCK-2-рецепторов. Однако введение в клиническую практику ингибиторов протонной помпы (ИПП) привело к революционному прорыву в лечении КЗЗ в конце прошлого века ввиду беспрецедентных клинических преимуществ над всеми ранее существовавшими антисекреторными средствами [4, 7]. Многолетний опыт применения и миллионы спасенных жизней позволяют, отбросив все сомнения, сказать, что именно ИПП занимают ключевое место в структуре антисекреторных препаратов и являются «золотым стандартом» терапии КЗЗ сегодня [1, 3, 7].
Несмотря на высокий потенциал кислотосупрессивного действия ИПП, появление новых генераций этих препаратов, стереоизомеров ИПП и форм с модифицированным высвобождением, до сих пор лечение КЗЗ представляется актуальной проблемой современной клинической медицины [1, 4, 8]. Это обусловлено тем фактом, что в ряде случаев терапия ИПП оказывается неэффективной или характеризуется субоптимальной эффективностью, что в клиническом плане приводит к персистированию симптоматики у пациентов с ГЭРБ, а также рецидивирующему паттерну течения эрозивно-язвенных поражений слизистой желудка, связанных как с инфекцией H. pylori, так и применением НПВП [1, 4, 9, 10]. Большинство таких случаев ассоциировано с использованием ИПП ранних генераций, что во многом объясняется профилем их метаболизма, который зависит от фенотипических вариантов фермента система цитохрома Р450 в печени – CYP2C19 [4, 9]. В зависимости от типов мутаций CYP2С19 популяцию можно подразделить на 4 фенотипические группы: «быстрые», «промежуточные», «медленные» и «ультрабыстрые» метаболизаторы [11, 12]. Пациенты с фенотипом «быстрых» и «ультрабыстрых» метаболизаторов осуществляют ускоренный метаболизм ИПП, а следовательно, антисекреторный эффект от приема ИПП у них имеет меньшую выраженность, чем у пациентов с фенотипами «промежуточных» и «медленных» метаболизаторов [11, 13, 14]. Важно отметить, что увеличение дозы ИПП с энзиматическим путем метаболизма у «быстрых» метаболизаторов не гарантирует успеха в терапии КЗЗ [4, 15].
Таким образом, в современной терапевтической практике для лечения КЗЗ следует отдавать предпочтение ИПП, у которых метаболизм в наименьшей степени зависит от полиморфизмов CYP2C19 [4, 7]. К таким препаратам относятся молекулы-энантиомеры (стереоизомеры), так как детерминированная пространственная ориентация определяет ряд преимуществ этих ИПП по отношению к ранним представителям этой группы лекарственных средств, являющихся рацематами (смесь S- и R-изомеров) [16, 17]. В частности, метаболизм первого стереоизомера – эзомепразола (оригинальный препарат Нексиум, АстраЗенека), который является S-энантиомером омепразола, в рамках феномена стереоселективности протекает в 3 раза медленнее, чем метаболизм его рацемата (омепразола). Данное явление находит свое отражение в увеличении такого показателя, как площадь под кривой «концентрация в плазме – время» (AUC) [18]. Следствие этого – высокая биодоступность эзомепразола, что определяет большее количество изомеров в кровотоке, которое достигнет париетальных клеток [16, 17]. Преимущества фармакокинетического профиля эзомепразола позволяют ему более эффективно и стабильно блокировать H+, K+-АТФазу, а следовательно, и максимально эффективно снижать кислотообразование в желудке. Так, эзомепразол в 1,4 раза больше подавляет базальный уровень желудочной секреции, чем омепразол (90,7 против 64,5%) [19].
ТЕРАПИЯ ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНОЙ РЕФЛЮКСНОЙ БОЛЕЗНИ
ГЭРБ – это хроническое рецидивирующее заболевание, обусловленное нарушением моторно-эвакуаторной функции органов гастроэзофагеальной зоны и характеризующееся спонтанным или регулярно повторяющимся забросом в пищевод желудочного или дуоденального содержимого, что приводит к повреждению дистального отдела пищевода с развитием в нем функциональных нарушений и/или дистрофических изменений неороговевающего многослойного плоского эпителия, простого (катарального), эрозивного или язвенного эзофагита (рефлюкс-эзофагита), а у части больных со временем – цилиндроклеточной (железистой) метаплазии слизистой оболочки (пищевода Барретта) [21, 22]. Выделяют два основных фенотипа ГЭРБ: эрозивный рефлюкс-эзофагит, выявляемый примерно у 30% пациентов, а также неэрозивную рефлюксную болезнь, частота которой составляет до 70% случаев [23]. ГЭРБ относится к числу наиболее часто встречающихся КЗЗ. Согласно последнему метаанализу, опубликованному в 2018 г., общемировая распространенность ГЭРБ составляет 13,3% (95% ДИ: 12,0–14,6%) [24].
Монотерапия ИПП – «золотой стандарт» фармакотерапии ГЭРБ, что отражено в ряде последних согласительных документов и рекомендаций (Американская коллегия гастроэнтерологов, 2013; Японское общество гастроэнтерологов, 2015; Российская гастроэнтерологическая ассоциация, 2017; Всемирная организация гастроэнтерологов, 2017) [22, 25, 26, 27]. Главным успехом внедрения ИПП в клиническую практику в рамках длительного лечения ГЭРБ стала достоверная возможность редукции кумулятивного риска развития неопластических изменений у пациентов на стадии пищевода Барретта при длительном применении этих препаратов (ОР 0,21; 95% ДИ: 0,07–0,66) [28]. В метаанализе P.W. Weijenborg et al. (2012) терапия ИПП в течение 4 нед приводила к полному купированию изжоги как у пациентов с эрозивной формой заболевания (ОШ 0,72; 95% ДИ: 0,69–0,74), так и у лиц с неэрозивной (ОШ 0,49; 95% ДИ: 0,44–0,55) [29]. В одном из последних метаанализов M.J. Li et al. (2017), оценивающих эффективность различных ИПП при ГЭРБ, было показано, что эзомепразол (40 мг) значительнее эффективнее омепразола (20 мг) в заживлении эрозий пищевода при терапии сроком 4 нед (ОШ, 1,46; 95% ДИ: 1,24–1,71), 8 нед (ОШ 1,58; 95 ДИ: 1,29–1,92), а также в разрешении изжоги (ОШ 1,29; 95% ДИ: 1,07–1,56) [30]. При сравнении с лансопразолом (30 мг) эзомепразол (40 мг) обес-печивал значительно более высокий уровень эпителизации эрозий при терапии сроком 4 нед (ОШ 1,30; 95% ДИ: 1,10–1,53), 8 нед (ОШ 1,37; 95% ДИ: 1,13–1,67), а также более успешно приводил к разрешению изжоги (ОШ 1,29; 95% ДИ: 1,03–1,62) [30]. При сравнении с пантопразолом (40 мг) отмечена более высокая эффективность эзомепразола (40 мг) в рамках заживлении эрозий при 4-недельном (ОШ 1,31; 95% ДИ: 1,10–1,58) и 8-недельном сроках терапии (ОШ 1,20; 95% ДИ 0,96–1,50), а также тенденция к более успешному разрешению изжоги (ОШ 1,23; 95% ДИ: 0,83–1,84) [30].
Подобные результаты, демонстрирующие эффективность эзомепразола при лечении ГЭРБ в сравнении с ранними представителями ИПП, продемонстрированы и в ряде других метаанализов [31, 32, 33]. Достаточно примечательно, что, согласно одной из таких работ, терапия эзомепразолом (по 20 мг в день) приводила к более низкой частоте рецидивов в течение 6 мес поддерживающего лечения по сравнению с другими препаратами (ОШ 0,67; 95% ДИ: 0,55–0,83) [33].
Таким образом, лечебная тактика определяется фенотипом ГЭРБ и требует выбора более совершенного ИПП. При неэрозивной форме следует назначать ИПП длительностью не менее 4 нед, например, эзомепразол по 20 мг 1 раз в день утром. При достижении клинической ремиссии (полного контроля изжоги и/или кислой регургитации) не ранее чем через 4 нед пациент может быть переведен на один из вариантов поддерживающего лечения, самым эффективным из которых был и остается длительный и постоянный прием ИПП, имеющий доказанные преимущества перед режимом «по требованию».
Пациенты с эрозивной формой ГЭРБ должны получать дозы ИПП в 2 раза выше длительностью не менее 8 нед (например, эзомепразол 40 мг 1 раз в день утром), в случае достижения убедительной клинической ремиссии (или клинико-эндоскопической при проведении контрольной эндоскопии) пациент может быть переведен на постоянный поддерживающий прием ИПП в меньшей дозе (эзомепразол по 20 мг 1 раз в день длительно).
В случае рецидива симптомов ГЭРБ или эрозий в пищеводе на фоне поддерживающей терапии доза ИПП должна быть возвращена к индукционной (40 мг 1 раз в день). Подобная монотерапевтическая тактика, особенно при выборе более совершенных ИПП (стереоизомеров), эффективна у большинства пациентов. При отсутствии клинического эффекта в указанные сроки диагноз преформируется в «рефрактерную ГЭРБ», и приоритетной тактикой будет служить применение рН-импедансометрии, позволяющей оценить достаточность кислотосупрессивного эффекта ИПП и исключить функциональную изжогу как причину рефрактерности.
ЯЗВЕННАЯ БОЛЕЗНЬ
Язвенная болезнь (ЯБ) представляет собой хроническое рецидивирующее заболевание, протекающее с чередованием периодов обострения и ремиссии, ведущим проявлением которого служит образование дефекта (язвы) в стенке желудка и двенадцатиперстной кишки [34, 35]. Частота развития ЯБ в популяции варьирует от 5 до 10% в течение жизни [36]. При этом у H. pylori-позитивных пациентов риск развития ЯБ в течение жизни может достигать 20% [34, 37]. Общемировая заболеваемость ЯБ составляет 0,1–0,3% в год [36]. Инфекция H. pylori и использование НПВП, включая аспирин, являются ведущими каузативными факторами развития ЯБ [35]. Показано, что 65% случаев язвенных поражений желудка и 80% случаев язвенных поражений двенадцатиперстной кишки ассоциировано с инфекцией H. pylori. В свою очередь, на долю НПВП приходится 30% случаев язвенных поражений желудка и 15% случаев поражений двенадцатиперстной кишки [10, 34].
В основе лечения ЯБ, ассоциированной с инфекцией H. pylori, лежит принцип применения эрадикационной терапии [34, 35]. Только такая тактика позволяет избежать рецидива ЯБ долгосрочной перспективе после рубцевания язвенного дефекта [35, 38]. В соответствии со всеми современными рекомендациями, ИПП являются неотъемлемым компонентом всех схем эрадикационной терапии, так как во многом от адекватной кислотосупрессии зависит эффективность эрадикации H. pylori [39, 40, 41]. Известно, что H. Pylori, как правило, находится в нерепликативном состоянии, когда уровень рН в желудке низкий. С повышением уровня рН в желудке бактерия переходит в репликативное состояние и становится чувствительной для амоксициллина и кларитромицина [42]. Подъем уровня рН в желудке способствует снижению минимальных ингибирующих концентраций при воздействии на H. pylori таких антибактериальных препаратов, как амоксициллин, кларитромицин и метронидазол [42]. Более того, было показано, что при уровне внутрижелудочного рН более 6 ед. увеличивается устойчивость антибактериальных средств (в частности, амоксициллина, кларитромицина), что повышает вероятность успешной эрадикации [43, 44, 45].
Согласно Кокрейновскому обзору и метаанализу, эрадикационная терапия инфекции H. pylori у инфицированных пациентов снижает риск рецидива язвенной болезни двенадцатиперстной кишки (ОР=0,20; 95% ДИ: 0,15–0,26) и желудка (ОР=0,29; 95% ДИ 0,20–0,42) в сравнении с плацебо [46]. В другом метаанализе, обобщившем результаты 5 рандомизированных контролируемых исследований в популяции пациентов с язвенной болезнью, осложненной перфорацией, было продемонстрировано, что эрадикационная терапия значительно снижает риск рецидива заболевания в течение года после ушивания дефекта (ОР 1,49; 95% ДИ: 1,10–2,03) [47]. Выбор ИПП во многом будет определять эффективность эрадикации микроорганизма, а следовательно, и шанс рецидива ЯБ. Согласно метаанализу A.G. McNicholl et al. (2012), обобщившем результаты 35 исследований (5998 пациентов), применение в схемах эрадикации эзомепразола значительно повышает их эффективность в сравнении с ИПП ранних генераций (ОШ 1,32; 95% ДИ: 1,01–1,73) [48]. В положениях консенсуса Маастрихт-V (2015) говорится, что эзомепразол может быть предпочтительным ИПП для использования в схемах эрадикации в Европе и Северной Америке, регионах с высокой распространенностью фенотипа «быстрых» метаболизаторов [39, 49]. Стоит отметить, что в России распространенность фенотипа «быстрых» метаболизаторов высока и составляет 32,65%, а «ультрабыстрых» – 39,75% [50], что делает приоритетным выбор эзомепразола в эрадикационной схеме.
Препаратами выбора для лечения и профилактики НПВП-индуцированных эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки желудка на сегодняшний день также служат ИПП [1, 7, 51]. После исчезновения эндоскопических признаков поражения слизистой (например, на фоне приема эзомепразола по 40 мг 1 раз в день утром 4 нед) применяется поддерживающая терапия ИПП в половинной дозе длительностью 6 мес (эзомепразол по 20 мг).
Для профилактики пептических язв при совместном приеме с НПВП ИПП обычно назначают длительными курсами: так, эзомепразол по 20 или 40 мг 1 раз в сутки может применяться несколько месяцев и даже лет, т.е. по сути ровно столько, сколько пациент будет вынужденно принимать НПВП [52, 53]. В недавнем метаанализе M. Yang et al. (2017), обобщившем результаты 31 исследования, было показано, что ИПП были значительно эффективнее, чем плацебо, в снижении риска осложнений НПВП-индуцированных язв (ОШ 0,29; 95% ДИ: 0,20–0,42), а также их формировании (ОШ 0,27; 95% ДИ: 0,22–0,33) [54].
В этой работе продемонстрировано, что различные ИПП статистически не отличались между собой в потенцировании снижения риска развития таких язв, за исключением того, что эзомепразол был значительно более эффективен, чем пантопразол (ОШ 3,06; 95% ДИ: 1,07–6,84) [54]. Этот результат чрезвычайно важен, так как пантопразол все еще позиционируется в качестве препарата для коморбидных пациентов, но, не обеспечивая достойной кислотосупрессии, он уступает более совершенным ИПП в клинической эффективности.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, на сегодняшний день лечение КЗЗ, таких как ГЭРБ, эрозивно-язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированные как с инфекцией H. pylori, так и приемом НПВП, представляется актуальной проблемой современной клинической медицины, эффективность которого во многом определяется оптимальным выбором ИПП.
