ВВЕДЕНИЕ
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) остаются серьезной проблемой отечественного и мирового здравоохранения вследствие растущей заболеваемости и смертности, несмотря на разработку и внедрение программ по раннему выявлению и лечению у бессимптомных пациентов [1]. В настоящее время изучено большое количество новых биологических маркеров, которые могли бы служить лабораторным инструментом диагностики и прогнозирования течения ССЗ, но только мозговой натрийуретический пептид, его предшественник (BNP, NT-proBNP) и тропонины I и T нашли применение в реальной клинической практике [2].
Измененная экспрессия интерлейкина 37 (ИЛ- 37) в сыворотке крови была обнаружена у пациентов с различными заболеваниями, но, несмотря на это, его точная роль при патологических состояниях до сих пор неясна [3]. В последние годы интерес ученых был сосредоточен на роли ИЛ-37 и при кардиоваскулярной патологии.
В нашей работе представлены результаты систематического литературного обзора, посвященного этому перспективному и пока мало изученному биомаркеру в аспекте ССЗ. Следует сразу отметить, что в доступной нам литературе изучению ИЛ-37 при кардиоваскулярной патологии посвящено небольшое количество исследований.
МЕТОДОЛОГИЯ ПОИСКА ИСТОЧНИКОВ
В статье представлен обзор актуальных публикаций. Анализ источников литературы проводился в базах данных PubMed, РИНЦ, MedLine, Google Scholar, Science Direct. Поиск выполнялся по следующим ключевым словам: «биологические маркеры», «сердечно-сосудистые заболевания», «интерлейкин 37», biological markers, cardiovascular diseases, interleukin 37. Наш обзор в основном включает описание исследований за последние 10 лет. Результаты различных исследований показывают, что существует значительный научный интерес к роли ИЛ-37 при кардиоваскулярной патологии.
СТРУКТУРА И БИОЛОГИЧЕСКАЯ ФУНКЦИЯ ИНТЕРЛЕЙКИНА 37
ИЛ-37 был идентифицирован методами in silico тремя независимыми группами в начале XXI в. [4]. ИЛ-37 входит в семейство ИЛ-1, представителями которого являются еще 10 цитокинов: ИЛ-1α, ИЛ-1β, ИЛ-1Rα, ИЛ-18, ИЛ-36α, ИЛ-36Rα, ИЛ-36β, ИЛ-36γ, ИЛ-38, ИЛ-33. ИЛ-37 тесно связан с ИЛ‐18 структурно и с ИЛ‐36 филогенетически [4]. ИЛ-37 располагается в локусе 2q12-13 хромосомы 2, где находятся гены большинства цитокинов семейства ИЛ-1 [4]. Размер гена ИЛ-37 составляет 3,617 п.н. и включает 6 экзонов, кодирующих белок массой 17–26 кДа [5].
Изучение биологической функции гена ИЛ-37 – весьма сложная задача, так как этот ген отсутствует у мышей, а следовательно, создание ИЛ-37- дефектных мышей и последующее их сравнение с мышами дикого типа (WT), имеющими функциональный ИЛ-37, было невозможно [4–6]. Интересно, что человеческий ИЛ‐37 по-прежнему биологически функционален на мышиных клетках и в моделях болезней. Это указывает на высокую вероятность того, что ИЛ-37 присутствовал у «древней» мыши, но потерял экспрессию во время эволюции по неизвестным причинам [4]. Ген ИЛ-37 подвергается альтернативному сплайсингу; пять различных вариантов сплайсинга ИЛ-37 были идентифицированы и названы ИЛ-37a–e (табл., рис.), из которых ИЛ-37b является самым крупным (218 аминокислот) [5]. Однако функция каждой изоформы до конца не ясна. До сих пор ИЛ‐37b остается единственной изоформой, которая была достаточно широко изучена [6]. Было доказано, что она образует симметричный гомодимер с наномолярным сродством [6].
В физиологических условиях ИЛ-37 экспрессируется редко, в низких количествах в различных органах и тканях. Многие клетки, такие как эпителиальные клетки, кератиноциты, эпителиальные клетки почечных канальцев, моноциты, активированные В-клетки, плазматические клетки, дендритные клетки (ДК), макрофаги и Tregs (регуляторные Т-лимфоциты, Т-регуляторные клетки, Т-супрессоры), экспрессируют ИЛ-37 [7]. Экспрессия различных изоформ ИЛ-37 является тканеспецифичной. Так, ИЛ-37a, b и c в основном экспрессируются в тимусе, костном мозге, лимфатических узлах, печени, легких, яичках, плаценте, матке, толстой кишке, NK-клетках (естественных киллерах), моноцитах, стимулированных В-клетках и кератиноцитах. ИЛ-37d и ИЛ-37e экспрессируются только в костном мозге и яичках; в головном мозге экспрессируется только ИЛ-37a; ИЛ-37b экспрессируется только в почках; наконец, ИЛ-37c экспрессируется только в сердце [7].
ИЛ-37 может оказывать противовоспалительное действие как через внутриклеточные, так и внеклеточные пути [8, 9]. Обработка и ядерная транслокация ИЛ-37, а также внеклеточная секреция зрелого ИЛ-37 требуют участия каспазы-1, но секреция предшественника ИЛ-37 не зависит от этого фермента [8].
ИЛ-37 может быть повышен индуцируемым образом лигандами ИЛ-1FR и агонистами TLR (толл-подобных рецепторов), в то время как ИЛ-4, ИЛ-12, ИЛ-32 и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ) подавляют его экспрессию [9, 10]. Экспрессия ИЛ-37 стимулируется провоспалительными цитокинами или толл-подобными лигандами рецепторов, которые, в свою очередь, ингибируют провоспалительные цитокины [11, 12]. В качестве лиганда орфанного рецептора ИЛ-1R8 ИЛ-37 функционирует внеклеточно, уменьшая воспаление после активации липополисахарида (ЛПС) [13]. ИЛ-37 перемещается в ядро и подавляет провоспалительные цитокины [14]. Было показано, что трансгенные мыши со сверхэкспрессией ИЛ-37 защищены от нескольких моделей заболеваний, включающих септический шок, вызванный ЛПС, декстран-сульфат-индуцированный колит, конканавалин А-индуцированный гепатит и церебральное ишемическое/реперфузионное повреждение (I/R) [10, 15]. ИЛ-37 высоко экспрессируется в клетках атеросклеротической бляшки человека [16] и повышен у пациентов с кальцификацией артерий [17].
Основная функция ИЛ-37 заключается в уменьшении чрезмерных воспалительных реакций посредством двух возможных механизмов [10].
Первый механизм основан на SMAD-3, члене семейства транскрипционных факторов/регуляторов SMAD, которые играют роль в трансдукции TGF-β1-опосредованных сигналов. Важно отметить, что около 25% расщепленной/зрелой формы ИЛ-37 связывается с SMAD-3 в цитоплазме, перемещается в ядро и ингибирует транскрипцию генов нескольких провоспалительных цитокинов и хемокинов, таких как фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-α), ИЛ-6 и др. [18].
Второй механизм основан на комплексе ИЛ‐37-ИЛ‐1R8-ИЛ‐18Rα. Показано, что после связывания с цепью ИЛ-18Ra ИЛ-37 набирает TIR-8/ИЛ‐1R8/SIGIRR, собирается на клеточных поверхностях и образует трехсторонний комплекс. Возможно вовлечение в процесс и других вспомогательных белков, таких как рецептор ИЛ-1R9 (TIGIRR‐1) и рецептор ИЛ-1R8 (TIGIRR‐2), которые также могут быть рекрутированы, что приводит к активации противовоспалительного каскада [19]. Трехсторонний комплекс повышает активность STAT3 (сигнального белка и активатора транскрипции) и PTEN (фосфатазы с двойной субстратной специфичностью, продукта гена PTEN), а также ингибирует транскрипционный фактор NF‐ kB (ядерный фактор «каппа-би»). Усиление активности STAT3 индуцирует поляризацию макрофагов и ДК от провоспалительного к противовоспалительному состоянию. Одновременно PTEN ингибирует сигнальный путь PI3K/Akt/mTOR, а также выработку NF-kB и провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-6, ФНО-α и ИЛ-1β. Комплекс ИЛ‐37-ИЛ‐1R8-ИЛ‐18Rα также ингибирует путь NF‐kB путем подавления адапторной киназы – TAK1 [19].
ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ ИНТЕРЛЕЙКИНА 37
Концентрация ИЛ-37 в периферической крови человека довольно низка из-за короткого периода полураспада матричной РНК (мРНК) ИЛ-37 [7]. При воспалительных состояниях, таких как системная красная волчанка, ревматоидный артрит и воспалительные заболевания кишечника, было обнаружено увеличение экспрессии ИЛ-37 [20–22].
В большинстве исследований, проведенных как in vitro, так и in vivo, в фокусе внимания была изоформа ИЛ-37b. Как было отмечено ранее, у мышей отсутствует ИЛ-37, однако есть функциональный рецепторный комплекс, с которым способен связываться человеческий ИЛ-37 [3–7]. Учитывая этот факт, биологические аспекты ИЛ-37 изучались с использованием не только культуры клеток, но и лабораторных мышей. Многие исследования доказали, что ИЛ-37 – важный противовоспалительный цитокин, участвующий в различных воспалительных заболеваниях [3–7]. Лечение с использованием ИЛ-37 может ингибировать экспрессию ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО-α [23, 24]. В мышиных моделях инфекции Aspergillus fumigatus и бронхиальной астмы рекомбинантная инъекция ИЛ-37 снижала экспрессию провоспалительных цитокинов и уменьшала выраженность воспаления [25, 26].
Роль рассматриваемого цитокина при воспалительных заболеваниях была дополнительно описана у трансгенных по ИЛ-37 мышей. В моделях колита, индуцированного DSS (колит, вызванный декстрансульфатом натрия), воспаления, вызванного старением, повреждения спинного мозга, гепатита, индуцированного ConA (конканавалин А-индуцированный гепатит), а также в моделях гриппа, легочного аспергиллеза и острого миокардита у трансгенных по ИЛ-37 мышей наблюдались уменьшение воспаления и лучшие исходы заболеваний [4, 26–30].
Противовоспалительная роль ИЛ-37 была доказана и на ряде других мышиных моделях заболеваний: на экспериментальной модели ишемического повреждения сердца [31], повреждения спинного мозга [32], острой ишемии почек [33], локализованного повреждения спинного мозга [32], ожирения и сахарного диабета (СД) 2-го типа у мышей [34, 35].
Ряд авторов связывает противовоспалительную активность ИЛ-37 с его способностью ослаблять процесс презентации антигенов и ингибировать активацию Т-клеток. Это предположение подтверждается тем фактом, что ДК, полученные от ИЛ-37tg-мышей (трансгенных по ИЛ-37), показали сниженный уровень молекул CD40 и главного комплекса (MHC) класса II [36]. Также отмечено, что ИЛ-37 повышает уровень Т-регуляторных клеток, подавляющих воспаление за счет выработки противовоспалительного трансформирующего фактора роста бета фактора (TGF-β) [37, 38].
Все еще остается непонятным, как ИЛ-37 проявляет свой эффект: либо посредством внутриклеточной формы, либо через связывание внеклеточного ИЛ-37 со своим рецептором. Для ИЛ-37 в отдельных случаях характерна внеклеточная активность, поскольку его нейтрализация у ИЛ-37tg-мышей приводила к повышению уровня провоспалительного сывороточного ИЛ-6 [8]. В ряде работ было установлено, что нейтрализация ИЛ-37 в трансфицированных соответствующим трансгеном макрофагах мышей не оказывала влияния на продукцию ими ИЛ-6. Это указывает на то, что в данных клетках ИЛ-37 функционирует, скорее всего, посредством внутриклеточных механизмов [8]. Также введение зрелого ИЛ-37b или его предшественника в макрофаги M1 человека угнетало индуцированную посредством липополисахарида (ЛПС-индуцированную) экспрессию ИЛ-1β, ИЛ-6 и ФНО-α, однако этот эффект практически не отмечен у ДК, макрофагов M2 и мононуклеарных клеток периферической крови (клеток PBMC) [8]. Следует добавить, что введение ИЛ-37 в клетки PBMC пациентов с ревматоидным артритом подавляло экспрессию провоспалительных цитокинов [3].
Таким образом, можно сделать вывод, что в целом ИЛ-37 выступает негативным регулятором воспалительного процесса, вероятнее всего, за счет уменьшения экспрессии провоспалительных цитокинов, подавления созревания ДК и презентации ими антигена, а также за счет индукции ИЛ-37 Т-регуляторных клеток и противовоспалительных факторов.
ИНТЕРЛЕЙКИН 37 И КАРДИОВАСКУЛЯРНАЯ ПАТОЛОГИЯ
Chai M. et al. исследовали мышей с дефицитом аполипопротеина E (АпоЕ) с СД. Они зафиксировали, что по сравнению с контрольной группой у мышей, которым вводился внутрибрюшинно ИЛ-37, наблюдалось значительное снижение площади кальцификации артерий, размера атеросклеротической бляшки и уменьшение ее уязвимости [38]. В том же году Xu D. et al. на модели мышей с острым инфарктом миокарда (ОИМ) продемонстрировали улучшение сердечной функции у мышей, получавших ИЛ-37, по сравнению с группой контроля [39].
Li J. et al. предположили, что ИЛ-37 подавляет воспалительные реакции миокарда при эндотоксемии у старых мышей. Старым (20–24 мес) мышам дикого типа (WT) и ИЛ-37tg мышам вводили ЛПС (0,5 мг/кг внутривенно) или физиологический раствор (0,1 мл/мышь внутривенно). Через 6 ч оценивали функцию левого желудочка (ЛЖ) с помощью микрокатетера, уровни моноцитарного хемоаттрактантного белка-1 (MCP-1), ФНО-α, ИЛ-1β и ИЛ-6 в плазме крови и ткани миокарда, а также плотность мононуклеарных клеток в миокарде. Эндотелиальные клетки микрососудов сердца, выделенные от мышей WT и ИЛ-37tg, обрабатывали ЛПС (0,2 мкг/мл) в течение 0,5–24 ч. Фосфорилирование NF-κB p65 исследовали с помощью иммуноблоттинга, а уровни MCP-1 в супернатанте клеточной культуры определяли посредством твердофазного иммуноферментного анализа. Дисфункция ЛЖ у старых мышей WT с эндотоксемией сопровождалась повышенной регуляцией MCP-1, накоплением в миокарде мононуклеарных клеток и продукцией ФНО-α, ИЛ-1β и ИЛ-6. Экспрессия ИЛ-37 подавляла воспалительные реакции в миокарде у старых мышей WT, что вызывало улучшение функции ЛЖ. Лечение старых эндотоксемичных мышей WT рекомбинантным ИЛ-37 также благоприятно влияло на функцию ЛЖ. Эксперименты in vitro показали, что эндотелиальные клетки микрососудов сердца от мышей ИЛ-37tg имеют ослабленную активацию NF-κB и продукцию MCP-1 после стимуляции ЛПС [40].
Согласно данным исследования Wu B. et al., у мышей, получавших рекомбинантный человеческий IL-37 до реперфузии, отмечалось уменьшение выраженности повреждения миокарда. У них сократился размер инфарктной зоны, снизилась концентрация сердечного тропонина Т (TnT), улучшилась сердечная функция. Защитные свойства ИЛ-37 от повреждения ишемии/реперфузии (I/R) были обусловлены подавлением провоспалительной инфильтрации цитокинов, хемокинов и нейтрофилов, что повлекло за собой снижение продукции активных форм кислорода (АФК) и апоптоза кардиомиоцитов. Кроме того, было обнаружено, что после I/R ИЛ-37 ингибировал экспрессию TLR-4 (толл-подобного рецептора 4, CD284) и активацию NF-κB [41].
Wang X. et al. выявили, что уровни ИЛ-37, ИЛ-18 и ИЛ-18BP в крови пациентов с ОИМ с подъемом сегмента ST (ОИМпST) были самыми высокими через 12 ч от начала ОИМ, а затем снижались через 48 ч [42].
Ji Q. et al. показали, что сывороточные уровни этих же цитокинов были значительно повышены у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) по сравнению с больными стабильной стенокардией и здоровыми людьми. Концентрации ИЛ-37, ИЛ-18 и ИЛ-18BP положительно коррелировали с С-реактивным белком (СРБ), NT-proBNP и конечно-диастолическим размером ЛЖ и отрицательно – с фракцией выброса (ФВ) ЛЖ; вместе с тем все эти три показателя не продемонстрировали связи с выраженностью стеноза коронарных артерий [43].
Целью исследования Liu C. et al. стало изучение уровня сывороточного ИЛ-37 у больных с ОКС и его прогностическое значение. ИЛ-37 у пациентов с плохим прогнозом был заметно снижен относительно пациентов с хорошим прогнозом, а площадь под кривой (AUC) составила 0,965. Логистическая регрессия показала, что низкий уровень ИЛ-37, СД, высокие концентрации СРБ, NT-proBNP и высокочувствительного тропонина I (hs-cTnI) в крови являются независимыми факторами риска неблагоприятного прогноза у пациентов с ОКС [44].
Исследование Liu K. et al. было направлено на оценку профиля ИЛ-37 при ОКС и его прогностической роли у пациентов с ИМпST, перенесших первичное чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ). Было показано, что более высокая концентрация ИЛ-37 в крови перед проведением указанного вмешательства сопровождалась снижением ФВ ЛЖ, повышением уровня NT-proBNP и независимо предсказывала внутрибольничную частоту больших сердечно-сосудистых неблагоприятных событий (MACE) у пациентов с ИМпST, перенесших первичное ЧКВ (отношение шансов (ОШ) 3,652; 95% доверительный интервал (ДИ): 1,113–11,983; р <0,05) [45].
Исследование Yang T. et al. было посвящено изучению ИЛ-37 у 124 пациентов с ОКС. Средний период наблюдения составил 824±306 дней (2–1077 дней), 22% (n=27) больных умерли. Смертность через 36 мес наблюдения была значительно ниже у пациентов с уровнем ИЛ-37 в сыворотке ниже медианы (6,4 пг/мл), чем у пациентов с концентрацией этого цитокина выше 6,4 пг/мл (16 против 24%; p=0,02; логарифмический ранг X2=5,39) [46].
В исследовании Ye J. et al. определялся уровень экспрессии ИЛ-37 у пациентов с артериальной гипертензией (АГ). Было установлено, что уровни мРНК ИЛ-37 в макрофагах, но не в лимфоцитах и ДК, выделенных от пациентов с АГ, заметно повышены по сравнению с его уровнями в клетках, выделенных от здоровых лиц. Уровни циркулирующего ИЛ-37 были повышены у пациентов с АГ по сравнению со здоровыми людьми. У лиц с АГ концентрации ИЛ-37 положительно коррелировали с систолическим и диастолическим артериальным давлением. Кроме того, у курящих больных, больных с СД 2-го типа и атеросклеротическими бляшками сонных артерий выявлялся более высокий уровень ИЛ-37. Содержание ИЛ-37 положительно коррелировало с концентрациями креатинина, СРБ и гомоцистеина. Кроме того, результаты линейного регрессионного анализа показали, что ИЛ-37 независимо связан с наличием атеросклеротических бляшек сонных артерий [47].
Shou X. et al. измеряли уровни ИЛ-37 в плазме крови у 158 пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) и 30 здоровых добровольцев. Полученные результаты показали, что концентрации ИЛ-37 были значительно повышены у пациентов с ХСН по сравнению с контролем (143,73±26,83 против 45,2±11,56 пг/мл). Кроме того, уровни ИЛ-37 в плазме положительно коррелировали с высокочувствительным СРБ (вч-СРБ), hs-TnT и NT-proBNP и отрицательно – с ФВ ЛЖ. В течение одного года 11 пациентов умерли от сердечно-сосудистых причин, а 27 пациентов были повторно госпитализированы по поводу декомпенсации ХСН. Многофакторный регрессионный анализ Кокса показал, что ИЛ-37 в плазме служит независимым предиктором MACE. Кроме того, у пациентов с ХСН с уровнем ИЛ-37 в плазме >99 пг/мл частота МАСЕ в течение 12 мес была значительно выше [48].
ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ПОТЕНЦИАЛ ТОЛЕРОГЕННЫХ ДЕНДРИТНЫХ КЛЕТОК, ОБРАБОТАННЫХ ИНТЕРЛЕЙКИНОМ 37, ПРИ ОСТРОМ КОРОНАРНОМ СИНДРОМЕ
Дендритные клетки (ДК) – специализированные на презентации антигенов лейкоциты, для которых характерна отростчатая морфология. Данные клетки относятся к «профессиональным» антигенпрезентирующим клеткам [17, 49–52]. ДК играют важнейшую роль в функционировании иммунной системы, поскольку необходимы для активации T-клеточного ответа [50–52]. Полузрелые ДК являются толерогенными (тДК), а зрелые – иммуногенными [53]. В отличие от зрелых ДК, тДК связаны с повышенной секрецией иммуносупрессивных цитокинов, снижением выработки ИЛ-12, костимуляторных молекул и MHC-II. ДК индуцируют регуляторные Т-лимфоциты и участвуют в активации эффекторных Т-клеток [49]. В нескольких клинических исследованиях использовались аутологичные тДК для терапии аутоиммунных заболеваний [54, 55]. Следует отметить, что ДК, обработанные ИЛ-37, являются толерогенными [55].
Точная роль ДК, обработанных ИЛ-37 и ИЛ-37 плюс TnI, при ремоделировании желудочков после ИМ остается неясной. В исследовании Zhu R. et al. ИМ у мышей вызывали перевязкой левой передней нисходящей артерии. Было показано, что лечение рекомбинантным человеческим ИЛ-37 сокращало размер зоны инфаркта, улучшало функцию сердца, снижало явления фиброза миокарда, уменьшало гибель кардиомиоцитов и ингибировало их апоптоз. In vitro исследовали фенотип ИЛ-37 плюс TnI-кондиционированные ДК самцов мышей C57BL/6 и их способность влиять на количество регуляторных Т-клеток. Полученные результаты свидетельствовали о том, что ИЛ-37 плюс TnI-кондиционированные ДК приобрели характеристики тДК и увеличили количество регуляторных Т-клеток при совместном культивировании с CD4+ Т-клетками селезенки. Интересно, что адоптивный перенос этих нагруженных антигеном тДК заметно увеличивал количество регуляторных Т-клеток в селезенке, ослаблял инфильтрацию воспалительных клеток в инфарктных зонах, уменьшал фиброз миокарда и улучшал сердечную функцию. Ученые резюмировали, что: 1) положительная роль ИЛ-37 или тДК, обработанных ИЛ-37 плюс TnI, при постинфарктном ремоделировании, возможно, опосредована восстановлением толерогенного иммунного ответа; 2) ИЛ-37 или адоптивный перенос ИЛ-37 плюс тДК, обработанных TnI, могут быть новой терапевтической стратегией, влияющей на процессы ремоделирования желудочков после ИМ [56].
Mao X. et al. обследовали 4 группы пациентов: с интактными коронарными артериями, со стабильной стенокардией, нестабильной стенокардией и ОИМ. Они исследовали циркулирующие Treg, Th1 (Т-хелперы 1) и Th17 (Т-хелперы 17), а также влияние ИЛ-37 на PBMC и на ДК. Наряду с этим было изучено влияние тДК, обработанных ИЛ-37, на размножение Treg-клеток, а также стабильность тДК. Результаты исследования показали, что у пациентов с ОКС количество циркулирующих Treg было снижено, тогда как Th1 и Th17 увеличенo; ИЛ-37 увеличивал количество Treg, но подавлял клетки Th1 и Th17 в активированных РВМС, полученных от пациентов с ОКС. Следует обратить внимание, что ДК человека, обработанные ИЛ-37, приобрели толерогенный фенотип, и такие тДК способствовали экспансии Treg и уменьшению популяций Th1 и Th17 при совместном культивировании с CD4+ Т-клетками. Интересно также, что обработанные ИЛ-37 ДК от пациентов с ОКС фенотипически и функционально сопоставимы с обработанными ИЛ-37 ДК от пациентов с нормальными коронарными артериями, а толерогенные свойства обработанных ИЛ-37 ДК были очень стабильными. Таким образом, результаты данного исследования демонстрируют положительную роль ИЛ-37 у пациентов с ОКС и позволяют предположить, что аутологичные ИЛ-37, обработанные тДК, могут быть новой терапевтической стратегией для пациентов с ОКС [57].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Прошло почти 20 лет с тех пор, как был открыт ИЛ-37. За это время накоплено достаточное количество экспериментальных доказательств наличия противовоспалительных свойств у этого цитокина. Данные проведенных исследований предполагают, что он играет важную роль при многих заболеваниях, таких как инфекционные, метаболические, аутоиммунные, I/R травма, опухоли и ССЗ [6–12, 58].
Несмотря на достигнутый прогресс в исследованиях, рецепторы ИЛ-37, связанные с ними сигнальные пути, механизмы сигнальной трансдукции и взаимодействия с другими цитокинами до сих пор не полностью выяснены [5, 6]. Кроме того, исследования ИЛ-37 в основном сосредоточены на ИЛ-37b, тогда как функции других изоформ до сих пор неизвестны. Также большинство экспериментов выполнялось на клеточных линиях и животных моделях [5, 6]. Клинических исследований очень мало, они включают небольшое количество больных и имеют несколько противоречивые результаты. Следовательно, стоит исследовать точный механизм и роль ИЛ-37 в патогенезе ССЗ, что может обеспечить более глубокое понимание механизмов воспалительных реакций при кардиоваскулярной патологии [59].
Ряд исследований подчеркивает потенциальную роль ИЛ-37 в качестве перспективного кандидата для лечения воспалительных, аутоиммунных заболеваний, рака и ОКС [3]. Однако следует отметить одно ограничение настоящего обзора. Уровни ИЛ-37 у пациентов с ОКС были измерены в основном с использованием иммуноферментного анализа, и в будущем необходима валидация измерений этого биомаркера с помощью вестерн-блоттинга [3, 6]. Окончательное подтверждение диагностической, предиктивной и возможно терапевтической роли ИЛ-37, возможно, будет получено в будущих крупномасштабных проспективных исследованиях.
