Анализируя основные темы XIII Национального конгресса терапевтов, мы решили глубже заглянуть в корни тех проблем, которые получили столь яркое освещение в научных выступлениях и дискуссиях участников форума.
Редкий клиницист проходил мимо факта сочетанных форм патологии. Когда-то с позиций «единственно верного учения Маркса–Ленина» и его отражения – ведущей роли центральной нервной системы во внутренней патологии – все наблюдаемые медицинские перипетии объяснялись просто: причины (этиология) заболеваний коренятся в головном мозге. Можно было бы оставить нетронутым такой подход и сегодня, если бы мы снова и снова не говорили о полиэтиологичности заболеваний, не назначали нашим пациентам двойные, тройные и даже четверные и прочие схемы лечения и т.п.
На примере официальных руководств по ведению пациентов с артериальной гипертензией (АГ) можно проследить весь тот хаос, который царит в головах у ведущих (!) специалистов по этой проблеме. Возьмем выписки из клинических рекомендаций Российского медицинского общества по артериальной гипертонии (2016) [1]:
«1. Определение
Артериальная гипертония (АГ) – синдром повышения систолического артериального давления (САД) ≥140 мм рт.ст. и/или диастолического артериального давления (ДАД) ≥90 мм рт.ст.
Гипертоническая болезнь (ГБ) – хронически протекающее заболевание, при котором повышение АД не имеет явных причин.
…Соответствует термину „эссенциальная гипертензия“ (гипертония), используемому за рубежом.
…ГБ преобладает среди всех форм АГ, ее распространенность составляет свыше 90%».
Из процитированного фрагмента неясно, что такое АГ – синдром или нозология (болезнь)? К тому же эти определения времен чуть ли не Второй мировой войны и запрета в СССР «продажной девки генетики». А ведь текст написан в XXI в.! Уже нигде не пишется «гипертоническая болезнь» и тем более «заболевание, при котором повышение АД не имеет явных причин». Откуда такая архаика?
Для сравнения приведем определение M. Chittani et al. (2015): «Артериальная гипертония представляет собой сложное полигенное заболевание, возникающее в результате взаимодействия генетического фона пациента и факторов окружающей среды» [2]. Тоже не Бог весть что, но тут хоть люди понимают, о чем говорят!
В подтверждение определяющей роли генетических расстройств в формировании АГ процитируем статью N. Kato et al. [3]: «Был проведен полногеномный анализ ассоциаций для европейского, южно- и восточноазиатского населения (n=320 251). В отношении пяти показателей при АГ (САД, ДАД, пульсовое давление, среднее АД и степень АГ) были определены генетические факторы риска для каждой из популяций в отдельности, а также общие между этими группами. …Для вариантов в 12 локусах была впервые показана ассоциация с кровяным давлением (P от 3,9×10−11 до 5,0×10−21). Генетические варианты с наименьшим значением P в отношении гипертонии (sentinel SNP) часто ассоциированы с метилированием ДНК нескольких соседних CpG-островков. Это заставляет предполагать, что для некоторых из обнаруженных связанных с гипертонией локусов влияние их вариантов на кровяное давление может осуществляться посредством метилирования ДНК. Такие варианты (sentinel SNP) указывают на роль генов, участвующих в функциях гладких мышц (IGFBP3, KCNK3, PDE3A и PRDM6) и почек (ARHGAP24, OSR1, SLC22A7 и TBX2). И новые, и уже известные генетические варианты предсказывают увеличение массы левого желудочка сердца, повышение уровня в циркуляции натрийуретического гормона, рост общей и сердечно-сосудистой смертности (P = 0,04 до 8,6×10−6). Эти результаты предоставляют новые доказательства роли метилирования ДНК в регуляции кровяного давления».
А вот выдержка из обзора Ж.Д. Кобалава: «Что же касается эссенциальной АГ или ГБ, то наиболее документирована роль генов ренин-ангиотензиновой системы, в частности гена ангиотензиногена и его рецептора, гена АПФ. Аллели 6А и 235Т генов ангитензиногена являются параметрами, служащими в ряде стран для определения генетической предрасположенности к АГ» [4]. Отметим, что, кроме формального признания роли генов в развитии АГ, весь остальной текст обзора полностью ложится на архаичные рекомендации 2016 г.
Наша статья не полномасштабный анализ проблемы АГ. Мы просто хотим показать, что разбор такого сложного заболевания в Национальных рекомендациях местами походит на издевательство над врачами. В них нагромождено огромное количество требований по обследованию, одних только групп рекомендуемых лекарственных средств – 8 (в скобках заметим, что понять такую ситуацию можно, ведь нельзя обидеть хотя бы одну из уважаемых фармацевтических фирм). Что может сделать поликлинический врач, опираясь на эти рекомендации, за 10 мин, отведенные на прием пациента? А ведь формально это именно рекомендации, руководство к действию, а не обзор.
Тема АГ для нас больная. Мы занимаемся этой проблемой более 40 лет, о чем свидетельствуют 2 фундаментальные монографии [5, 6], разделы в других монографиях [7]. Мы первыми не только в России, но и в мире провели прижизненное морфологическое исследование разных органов при генетической гипертонии (и в эксперименте, и в клинике). Но в России не принято ссылаться на уже сделанные работы, иначе наши данные были бы учтены.
Как только заходит речь о любом хроническом заболевании, к которым относится и АГ, сразу же звучат такие термины, как «нозология» и «полиэтиологичность». Попробуем разобраться с этим вопросом.
ВОПРОСЫ, ДЕФИНИЦИИ И ВОПРОСЫ К ДЕФИНИЦИЯМ
Первое, что хочется сказать: сегодняшняя медицина сплошь договорная, и договор, заключенный несколько десятков лет назад, не всегда может устраивать нас сегодня. Увы, но многие существующие на данный момент в медицине представления о болезни как таковой (болезнь = нозология, размытые критерии нозологии, метание между понятиями «нозология», «болезнь», «синдром», «наднозологические понятия») никого устроить не могут. Попробуем это доказать.
Нозология, или болезнь, была основой изучения медицины, наверное, еще до нашей эры. Болезни меняли название, патогенез уточнялся, но принципиальный подход не менялся. Все мы с пеленок изучали болезни, другой точки отсчета мы не знали. До сегодняшнего дня сохраняется основной принцип разделения болезней – нозологический. По этому принципу построены МКБ 9-го и в меньше степени 10-го пересмотра. МКБ-11 должен появиться вот-вот, но то, что мы про него уже знаем, оптимизма не добавляет. Нозологический подход изначально вызывает много открытых и недоуменных вопросов, например: каковы критерии нозологии? Какая из ее составляющих (этиология, патогенез, клиника, морфология, лечение) является определяющей? И тесно связанный с этим вопрос: существуют ли полиэтиологические заболевания?
В настоящее время в описании различных заболеваний все, что можно было сделать, сделано. От бесконечного множества болезней рябит в глазах, при этом обращает на себя внимание искусственность описания новых (в том числе на основе вычленения из старых) нозологических форм. Порой эти «открытия» носят характер «искусства ради искусства».
Нозологическая единица как конкретное заболевание, по-видимому, еще долго останется основой изучения, статистики, создания стандартов и рекомендаций по диагностике и лечению. В связи с этим необходимо еще раз взглянуть на соответствие понятия «нозологическая единица» тем критериям, по которым исторически определяется та или иная нозология. Эта необходимость нужна не для жонглирования терминами, а для того, чтобы выйти из тупика, в который нас приводит строительство всей медицины вокруг понятия «нозология».
Одно из последних определений (энциклопедический словарь, 2010 г.) гласит: «Нозологическая форма – определенная болезнь, выделенная на основании установленных (выделение наше – Б.Ш. и С.М) этиологии и патогенеза и(или) на основании единообразия клинической картины». Это не единственное бессмысленное определение, в котором повторяется дефиниция «нозология – определенная болезнь». Поэтому для начала попробуем разобраться с понятием «болезнь».
Так что такое болезнь и когда она начинается? Процитируем классиков. К. Маркс: «Болезнь есть стесненная в своей свободе жизнь». В.Г. Вогралик: «Болезнь – это детерминированное внешними или внутренними возмущающими факторами (влияниями) расстройство адаптации организма к условиям и требованиям жизни, ведущее за собой нарушение гомеостаза, появление полома и проявление реакций защиты и снижение возможности организма к самовыражению». И, наконец, В.В. Серов: «Болезнь представляет собой процесс сосуществования организма человека с окружающей средой — конфликт человека с обстановкой его жизни и труда, поэтому противопоставление болезни здоровью не оправдано. И то, и другое лишь формы сосуществования организма человека с окружающей его средой» [8].
Продолжим цитирование: «Болезнь – это сложная общая реакция организма на повреждающее действие факторов внешней среды; это качественно новый жизненный процесс, сопровождающийся структурными, метаболическими и функциональными изменениями разрушительного и приспособительного характера в органах и тканях, приводящими к снижению приспособляемости организма к непрерывно меняющимся условиям окружающей среды и ограничению трудоспособности» [9].
В каждом из приведенных определений есть много правильных слов, но их размытость лишает эти дефиниции конкретики. Поэтому сформулируем наше видение: болезнь – это неадекватная, патологическая реакция организма на патогенное (экзогенное или эндогенное) воздействие. Попробуем обосновать эту формулировку.
Человеческий организм находится под постоянным воздействием внешних «раздражителей», факторов. Это, например, атмосферные влияния, задымленность и загазованность воздуха в городе и многое другое, что часто обозначается термином «влияние внешней среды». Нельзя не помнить о бактериальном и вирусном окружении. Из эндогенных воздействий можно назвать аутоиммунные и дисметаболические процессы, влияющие на организм в целом.
Естественная реакция организма – попытка восстановления нарушенного гомеостаза. Так, при падении артериального давления (кровотечение) включаются системы быстрого реагирования (по Гайтону А.), и нормальное давление восстанавливается. Еще один пример компенсаторной реакции – некоторые этапы воспаления.
Таким образом, воспалительные и гемодинамические реакции могут быть физиологическими и патологическими. Если же воспаление всегда расценивать как патологический процесс, то тогда можно сказать, что мы болеем с рождения, а может быть, и раньше. Если принять за признаки воспаления гиперемию, отек и лейкоцитарную реакцию, то процесс пищеварения тоже нужно будет отнести к патологии.
Следовательно, болезнью нужно считать только ту реакцию, которая сама несет в себе разрушающее действие.
О СОСТАВЛЯЮЩИХ НОЗОЛОГИИ: ПАТОГЕНЕЗ
Предложения по определению понятия «болезнь» носят, естественно, общий характер, нам же важен конкретный вопрос: что мы понимаем под нозологией? Как всякая «договорная категория», нозология связана с неопределенностью во всех ее ипостасях. Но, ввязавшись в данный разговор, мы должны еще раз пройти этот путь: обсудить все составляющие этого важного, «бессмертного» понятия. Набор их хорошо известен – этиология, патогенез, морфологические изменения, клинические проявления и (некоторые включают) лечение.
Начнем с патогенеза. Что это такое? В дефиниции все единодушны: это механизм развития заболевания. Но это опять же слишком общо. Уже цитировавшийся нами В.В. Серов [8] рассматривал этот механизм как проявление несостоявшейся адаптации. Далее он писал, что вместо термина «адаптация» применительно к медицине используется более узкое понятие о компенсации (возмещении) структуры и функции, возникающей в ходе приспособления организма к новым условиям существования при болезни. Процессы компенсации весьма разнообразны и обычно касаются отдельных частей организма, возникая как одно из проявлений приспособления. Для возмещения убыли ткани органа и нормализации нарушенной функции усиливается работа сохранившихся отделов того же органа, а также других органов, и тем самым компенсируется его дефект.
Здесь сделаем остановку. Если дефект компенсирован, то причем здесь болезнь? В целом мысль понятна. Дальнейшее развитие событий (усиление работы сохранившихся отделов того же органа) на определенном этапе может оказаться недостаточной, и тогда нарушится функция, а это уже болезнь.
Теперь посмотрим, какие компенсаторно-приспособительные процессы обозначил автор. Наиболее яркие проявления компенсации – регенерация, гипертрофия и гиперплазия, а приспособления – атрофия, перестройка тканей, метаплазия и организация. Не будем вдаваться в детали описываемых процессов. Речь не об этом. Мы лишь хотим обратить внимание на тот факт, что все многообразие патологических процессов можно свести к воспалению, сосудистым, дисметаболическим нарушениям, опухолевым процессам и дефицитным состояниям. Таким образом, получается, что 5 (!) механизмов (реакций) обслуживают все многообразие заболеваний! Отрицать это невозможно, но как при такой неспецифичности можно говорить об определяющей роли патогенеза в характеристике конкретной нозологии?!
О СОСТАВЛЯЮЩИХ НОЗОЛОГИИ: КЛИНИКО-АНАТОМИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Нозологический подход и сегодня является основным в изучении и даже в лечении заболеваний. Когда принцип полиэтиологичности признавался всеми, за критерий нозологичности (на примере нефрологических заболеваний) бралась устойчивость морфологического признака.
Используя метод повторных биопсий и светооптической микроскопии, мы убеждались в неизменности морфологической формы на всем протяжении заболевания. Подтвердив эту неизменяемость в эксперименте, мы уверовали в то, что каждая морфологическая форма – отдельная болезнь (нозология). Так были классифицированы основные нозологические формы: мезангиально-пролиферативный и мезангиально-капиллярный гломерулонефриты, мембранозный гломерулонефрит и др.
Позже, когда в работе мы стали использовать иммуногистологический и электронно-микроскопический анализ, то получили новые формы: IgА-нефропатия, болезнь плотных депозитов – такие же неизменяемые формы, которые по тем же правилам должны быть отнесены к нозологии. Но ведь есть еще и IgM-нефропатия. Что же, и ее считать нозологией?
А ведь если опуститься на субклеточный уровень, то, кроме однотипных изменений митохондрий, аппарата Гольджи, ядер, мы ничего не увидим, хотя по логике должны были бы получить альтернативные признаки дополнительных «нозологических» единиц.
Вы уже почувствовали, что еще чуть-чуть, и мы доведем всю ситуацию до абсурда? Короче, на примере гломерулопатий можно заключить, что нозологический принцип не работает.
И это не единственный пример того, что нозология не отражает объективной медицинской реальности. Если мы вернемся к общепринятому отождествлению нозологии и болезни, то запутаемся вконец: ИБС, ХОБЛ – болезни, но явно не нозологии!
Далее. Мы уже констатировали, что, с одной стороны, вся медицина договорная, с другой стороны, без названия нет и познания, так что определяться с названием необходимо. С диагностикой нозологических форм имеется еще одна трудность – большинство заболеваний требует морфологического диагноза. В нефрологии, например, этот вопрос стоит особенно остро.
Независимо от того, какой уровень структурных отличий будет положен в разграничение нозологических форм, клинико-функциональная дифференциальная диагностика все равно остается крайне трудной, если не непреодолимой. Невозможность в практической деятельности установить диагноз заболевания, тем более с известными трудностями использования биопсии, вызвало к жизни логическое решение – устанавливать клинический (синдромальный) диагноз. Последнее было закреплено в МКБ-10.
ЭТИОЛОГИЯ ПРОБЛЕМ И ПРОБЛЕМЫ ЭТИОЛОГИИ
Итак, мы, на наш взгляд, убедительно показали, что ни один из вышеназванных критериев не является определяющим конкретную нозологию.
Осталась «этиология».
Что есть причина болезни? То, что этот вопрос очень сложен, можно судить по выражению И.П. Павлова: «Этиология – самый слабый отдел медицины». Поэтому повторим фрагментарно основные положения, касающиеся этого аспекта. Напомним высказывание Д.С. Саркисова [10]: «Причиной болезни следует считать фактор, без которого она не может возникнуть ни при каких условиях. Так, в отсутствие микроорганизмов не могут развиться „соответствующие“ каждому из них инфекционные болезни, как бы тяжелы ни были окружающие условия и какими бы особенностями ни отличалась реактивность организма. То же касается различного рода травм (ожог, электротравма и др.). Основная причина болезни могла воздействовать на организм в далеком прошлом, но однажды вызванные ею изменения в биологической системе передаются из поколения в поколение, и каждый новый индивидуум оказывается больным по существу уже независимо от этой причины. Так бывает при наследственных болезнях, при которых в качестве главного этиологического фактора выступает непрерывно функционирующий мутантный ген (гемофилия и др.), появившийся когда-то в прошлом под влиянием того или иного патогенного фактора». На приведенной цитате Д.С. Саркисова тема этиологии для нас закрыта.
Так обстоят дела при моногенных заболеваниях. При полигенных указанная связь не столь очевидна. Пока, например, «гена гломерулонефрита» не нашли, но стабильно открываемые «плохие» гены, ответственные за те или иные патологические процессы при нефропатиях, подводят нас к мысли, что все заболевания почек первично не иммуно, а генетически обусловлены.
На наш взгляд, все (или почти все) генетические нарушения, являющиеся определяющим условием возникновения конкретного заболевания, в своих истоках носили компенсаторный, приспособительный характер. Прекрасный пример с афроамериканцами. В период их жизни в Африке в условиях очень жаркого и сухого климата нормальная жизнь была возможна лишь в условиях гарантийной защиты от потери натрия и воды. Выжили те, у кого «генетическая перестройка» сумела сформировать клеточные мембраны, способные замедлить выход натрия и вход калия в клетку. Такие особенности баланса натрия создают тенденцию к повышению объема плазмы, к гипертензиогенным изменениям структурно-функциональных свойств резистивных сосудов. Эти же люди в условиях иного климата, отсутствия повседневной опасности держали весь натрий при себе и весьма неосмотрительно «использовали» его для повышения артериального давления.
То есть можно будет сместить акценты и признать влияние на течение заболевания того или иного генетического фактора. Это уже другой пласт, который позволит совсем по-другому взглянуть на проблему.
Но что это даст для практики? В том-то и дело, что многое! Первое: мы перестанем считать применяемую терапию каузальной, патогенетической. Мы не будем годами кормить больных с нефропатиями преднизолоном, обеспечивая себе постоянную работу: вначале лечение нефропатий, а затем лекарственной болезни. Мы перенесем наши усилия с ликвидации последствий на изучение возможного риска заболевания для каждого конкретного человека (пока еще здорового). Именно такие возможности открывают перед нами успехи молекулярной генетики.
Повторим еще раз. В нашем представлении в «роли» этиологии любого хронического заболевания выступает генетический полом, а привычное нам понятие этиологии (или полиэтиологичность) выступает лишь в роли факторов риска.
Надо сказать, что предлагаемая концепция разделяется далеко не всеми. В большинстве (!) руководств этиология описывается в привычном ключе, термин «полиэтиологичность» критике не подвергается, а генетическая предрасположенность рассматривается в ряду «факторов риска». Но Бог им судья…
Окончательное развенчание концепции нозологии в принятом представлении началось с момента установления причинно-следственной связи генетического полома и возникновения заболевания: именно тогда наметился серьезный прогресс в наведении порядка в этом вопросе. Информация о связи конкретных генных расстройств и столь же конкретных заболеваний, казалось бы, могла решить проблему этиологии, расставить все по местам: дефект конкретных кандидатных генов обусловливает конкретное заболевание, а факторы риска реализуют его неспецифические проявления. Добавим, что неспецифичностью реакции легко объяснить все разнообразие факторов непосредственного воздействия, того, что раньше мы назвали полиэтиологичностью.
Таким образом:
- нозологический подход к изучению патогенеза и диагностики себя не оправдал и ушел в прошлое. Многие исследователи приняли это положение и существенно изменили формулировки. Так «исчезли» многие заболевания. Однако всеобщий консерватизм привел к тому, что в последних рекомендациях старая терминология соседствует с новой. Как могут понять уважаемые читатели, мы категорически против нозологии как основы диагноза;
- несмотря на огромное число болезней, а следовательно, и вариантов патогенеза, набор лекарственных средств для патогенетической терапии очень узок и направлен не на больного, не на болезнь, а на вариант патологического процесса – воспаление, иммунные расстройства, пролиферативные и дисметаболические реакции, дефицитные состояния;
- эволюция способов верификации (диагностики) от нозологии, синдрома, стратегического диагноза привела к «групповым понятиям», типа ХОБЛ, ХБП.
НЕМНОГО О КОМОРБИДНОСТИ
В свете вышесказанного попробуем изложить свою точку зрения и на такое новое–старое (или, скажем так, относительно новое) понятие, как «коморбидность».
В 1998 г. в одной медицинской книге было описано 2000 болезней [11]. Поверим уважаемым авторам, все-таки это академики, хотя такая точность нас, честно говоря, смущает. В наше время каждые 5 лет медицинская информация удваивается, а за 10? При таких темпах сейчас должно быть не менее 5000 заболеваний.
Разбираться в этом множестве, даже при современных способах систематизации, крайне трудно. Врач постоянно сталкивается с наличием 2, 3 и более заболеваний у одного пациента. Отсюда появилась необходимость классифицирования этих сочетаний как «сопутствующие», «осложнения», «поражения органов-мишеней» и т.д. Нагромождение названных сочетаний ограничено обычной логикой.
Появление термина «коморбидность» открыло ящик Пандоры: теперь число сочетаний может быть огромно. По нашему мнению, коморбидность – основание для включения в диагноз любых сочетаний, не требующих дифференцированного подхода. Более того, этот термин может подразумевать сочетание схожих по природе патологических процессов.
Не кажется ли вам, что в активном продвижении коморбидности высвечивается некая «коррупционная» составляющая?
Судите сами: ни о какой монотерапии в этой ситуации речь идти не может. Если раньше говорили об осложнениях основного патологического процесса и мог стоять вопрос о рациональной терапии, то сейчас при одном взгляде на список коморбидных болезней у представителей фармацевтических фирм начинают блестеть глаза. В начале статьи мы обращали внимание на большой перечень групп лекарственных препаратов. Что может извлечь рядовой врач из этого списка? Откуда он знает, какой препарат предпочтителен? Ему подсказывают: назначай 2–3 препарата сразу и на всю оставшуюся жизнь. Мы категорически против такого подхода и считаем такие рекомендации чистой воды спекуляцией (да не обидятся на нас уважаемые авторы таких рекомендаций).
Мы уже намекнули, что таким положением вещей особенно довольны фармкомпании: открывается широкая дорога к полипрагмазии. А это уже другая крайность. Мы на протяжении полувека воюем с данным явлением [5, 6, 7], хотя и нельзя сказать, что успешно.
Оговоримся, что сегодня критиковать полипрагмазию еще рано. Тем более считать коморбидность ненужным излишеством. Слишком свежи впечатления от единственных клинических рекомендаций, относящихся к этой проблеме [12]. Но у нас в стране в последние годы появился свой конек: мы стараемся высоконаучные статьи, рекомендации адаптировать до уровня главного раба на галерах – участкового врача. И, поскольку авторы рекомендаций очень тяготеют к нашей любимой теме – АГ, попытаемся изложить наш взгляд на поднятую проблему применительно к этому заболеванию.
ВЗГЛЯД НА АРТЕРИАЛЬНУЮ ГИПЕРТЕНЗИЮ В ГЕНЕТИЧЕСКОМ РАКУРСЕ
Прочно устоявшееся представление об АГ было кардинально поколеблено успехами генетики. Они позволили совершенно по-новому взглянуть не только на АГ, но и на большинство заболеваний. Итак, в основе генотипа лежат гены – информационные белки, ответственные за конкретную функцию. Гены входят в состав генной сети – группы координированно работающих и взаимодействующих между собой экспрессирующих генов, контролирующих формирование фенотипических признаков организма на основе информации, закодированной в геноме. То есть генная сеть характеризует фенотипический признак. Генотип и его реализация растянуты во времени и имеют сложные механизмы. Иначе говоря, любой признак – полигенный [13].
Таким образом, в любом случае в основе клинических проявлений наследственной патологии лежат генетические закономерности действия и взаимодействия группы генов.
При этом патологический процесс при болезнях, имеющих генетическую основу, развивается в результате постоянного действия мутантного гена, т.е. этот процесс, скорее всего, будет хроническим. Хронизация и прогредиентность одного и того же заболевания по-разному выражены у разных больных, что объясняется взаимодействием генов и различным влиянием факторов внешней среды.
АГ относится к так называемым полигенным заболеваниям, которые соответственно имеют полиморфную генетическую маркировку.
Что важно? Наконец-то мы избавились от архаичных представлений о центрогенной природе заболевания, застойных очагов в мозге, почечных процессов, вызывающих хроническую гипертонию. Второе, не менее важное: причиной роста артериального давления (АД) служит полигенный дефект и, несмотря на его конкретику, многочисленные вариации участвующих генов, он обусловливает разные механизмы повышения тонуса сосудов, а, как известно, увеличение АД во всех случаях обусловлено физическими параметрами: сердечным выбросом, периферическим сосудистым сопротивлением и объемом циркулирующей крови.
Мы уже писали, что деление на нозологические единицы носит договорной характер и что патогенез, структурные изменения, клинические проявления схожи у группы однородных заболеваний. Так, сосудистые нарушения (повышение АД, реологические и гемодинамические, даже иммуновоспалительные проявления) с различными клиническими симптомами в конечном счете приводят к развитию критической или некритической ишемии в широком смысле этого слова.
Второе, что обычно забывается: это потрясающая схожесть механизмов патогенеза и общие черты ремоделирования основных структур. Клинические различия касаются патогенетических особенностей системного патологического процесса. Еще Г.Ф. Ланг [14] рассматривал следующие группы структурных изменений:
- гиперпластические, гипертрофические, ведущие к значительному утолщению оболочки. Эластическая гиперплазия внутренней оболочки при АГ наблюдается в крупных, средних и наиболее интенсивно в мелких артериях. Особенно резко она развивается в мелких артериях почек. К гиперпластическим процессам относится и гиперплазия эндотелия, поскольку она сочетается с гиперплазией внутренней эластической пластинки. Размножение эндотелиальных клеток, несомненно, может способствовать сужению артериол. Гипертрофию мышечного слоя при АГ с завидной закономерностью находят как в мелких артериях и артериолах различных внутренних органов, так и в артериях почек. В наружной оболочке артериол находят усиленное развитие соединительной ткани, а вокруг них возможна лимфоцитарная инфильтрация;
- инфильтративные – атеросклероз и артериологиалиноз. Атеросклероз поражает преимущественно более крупные сосуды, включая и аорту, а артериологиалиноз – самые мелкие.
Нельзя пройти и мимо во многом сходных при АГ и атеросклерозе повреждений интимы и медии артериальных сосудов. При обоих заболеваниях увеличивается число эндотелиальных клеток, утолщается интима, растет масса гладкомышечных клеток и их размеры. Это сопровождается синтезом большого количества соединительнотканных компонентов, прежде всего эластина и коллагена. Все сказанное приводит к заметному утолщению стенки сосуда.
Также очень важно следующее положение: структурные изменения при АГ возникают еще до функциональных расстройств, т.е. до повышения АД. Ремоделирование – наиглавнейшая причина всех последующих событий, оно имеет место как при АГ, так и при ИБС, и при васкулитах. Ремоделирование касается всей (!) системы кровообращения, независимо от патогенетических особенностей поражения сосудов (гипертрофических, дегенеративных или воспалительных) [5, 14].
Итак, при АГ, атеросклеротическом поражении сосудов, васкулитах и т.д., т.е. практически при ВСЕХ формах сосудистых заболеваний, отмечаются СХОЖИЕ структурные изменения. Это, с нашей точки зрения, делает условным выделение нозологических форм. Если, забегая вперед, сказать, что вся стратегия и большинство тактических терапевтических мероприятий также схожи, то становится очевидной истинная общность всех рассматриваемых кардиовазопатий. Общность, которая обусловлена работой генной сети в условиях конкретного фенотипа.
Здесь мы подошли к еще одному очень принципиальному аспекту. Как АГ, так и ВСЕ хронические заболевания носят СИСТЕМНЫЙ характер, и вычленение какого-нибудь отдельного поражения искусственно. Оправданием может служить тот факт, что именно лечение основного процесса может устранить все сопутствующие заболевания. Это так, но данный факт не исключает влияния сопутствующих факторов на основное заболевание.
Применительно к АГ непреложным фактом является ее коморбидность. Ее вариативность практически безгранична. Искусственное включение во всех наших и зарубежных рекомендациях этих деталей в так называемые группы риска самой АГ требует от врача дополнительных усилий, которые в условиях современной практической деятельности (прием больного ≤15 мин) становятся невозможными. Очень важно учесть значимость коморбидности: там, где она серьезно влияет на прогноз самой гипертензии (то, что называется стратификацией риска), необходимо заняться этими сопутствующими процессами. Однако поверьте: число «изолированных гипертоников» реально также велико, поэтому в большинстве случаев можно заняться самим больным. Поверьте, что такое «отсечение» освободит много времени. Лечение АГ, осложненной, сочетающейся с другими заболеваниями, – удел специализированных стационаров. Наша задача – помочь участковому врачу разобраться с больным АГ. Опыт авторов достаточно велик, чтобы настаивать на реальности этой задачи. Более того, через наши руки прошли тысячи больных, и у нас не было НИ ОДНОГО СЛУЧАЯ неэффективного лечения (притом что официальная статистика безуспешной терапии – до 40%).
Таким образом, понимание сущности заболевания с позиций генетики позволяет рассматривать все патологические процессы в условиях предопределенности и во многом прогнозируемой закономерности. Неопределенность исходно задана недостаточностью наших знаний закономерности взаимодействия генов, а также невозможностью учесть все возможные внешние влияния. Отчаиваться не стоит. Общие закономерности хорошо известны и послужат нам еще много лет.
А что же АГ? Это сложное системное заболевание, в формирование которого вовлечено множество генов, общих с другими заболеваниями сердечно-сосудистой системы, в исходе которых те или иные проявления, ведущие к склерозу вовлеченных органов. И сама АГ – не только инициатор процесса, но и главный фактор риска всех мыслимых сосудистых осложнений. Все наши усилия по лечению – это органопротекция, где нормализация АД – наиболее важное звено.
НОВОЕ ПОНИМАНИЕ ПАТОЛОГИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА
Мы так увлеклись выявлением участия генов в патологии, что может показаться, будто проблема диагностики уже решена. Но очевидно и то, что при всем многообразии заболеваний получить четкие критерии (описания) экспрессии генов в практике невозможно. Это касается даже моногенных болезней.
В случае полигенного дефекта принято считать, что не все кандидатные гены должны быть экспрессированы при данном конкретном заболевании. Очевидно, что круг кандидатных генов должен быть конкретно очерчен. Прорыв может произойти там, где количество перешло в качество, а далее при наличии факторов риска реализуется само заболевание.
Приняв эту схему развития заболевания, мы исходим из того предположения, что все кандидатные гены – из одной области, т.е. ведают функцией одной системы или конкретного органа. Но почему дефектный ген не может отвечать за функционирование другой системы? Третьей? Пока это гипотезы, но ведь никто не доказал, что такое невозможно. Если же генетический дефект «второй» системы также сработал, то мы и имеем сопутствующие (коморбидные) болезни.
Для нас важен вывод, что участие поврежденных генов возможно в разных системах, т.е. налицо очевидный путь к «размыванию» нозологии. Подобные сочетания хорошо описываются в схеме «основное заболевание, сопутствующее и т.д.», но не забудьте – это только правила игры!
И все же, несмотря на очень многие несуразности в учении о полигенной природе заболеваний, доказательная база, имеющаяся на сегодня, определяет:
- четкую связь между причиной (генетический полом) и определенным заболеванием;
- необратимость (хронизацию) процесса;
- четкую очерченность поврежденных систем (или участвующих органов).
С учетом всего вышесказанного нами предлагается принципиально новый подход к пониманию патологического процесса, который ранее никто не предлагал. Будет ли реакция на наше предложение? Скорее, нет, чем да. Мы понимаем, как формируются те или иные правила игры в медицине. Но мы вправе нашу точку зрения хотя бы изложить. Мы осознаем, что, будучи впервые заявленным, такое предложение требует доработки, но это не умаляет значимости предлагаемого.
Итак, основные пункты нашей концепции:
- следует дифференцировать острые и хронические болезни;
- для каждого заболевания возможна только одна причина, т.е. полиэтиологичных болезней не существует;
- практически все хронические заболевания генетически детерминированы;
- все хронические заболевания носят характер системных процессов.
С этих позиций оправдана новая патогенетическая классификация заболеваний:
- воспалительные инфекционные (вирусные, бактериальные) и неинфекционные с разной выраженностью иммунных и аутоиммунных реакций;
- сосудистые в широком смысле слова с развитием критической или некритической ишемии;
- дисметаболические с участием тех или иных эндокринных органов (желез) или без их участия;
- дизрегуляторные – наиболее трудная группа, так как в терапевтической практике такие болезни редко бывают изолированно «первичными»;
- опухолевые процессы;
- дефицитные заболевания.
Примечание 1: предлагаемое обозначение патологического процесса надо дополнить ссылкой на преимущественное поражение того или иного органа.
Примечание 2: клиническую картину определяет функция пораженного органа.
Примечание 3: воспаление, как универсальный ответ организма, встречается в подавляющем большинстве случаев защитных реакций. Очевидно, что воспаление возможно и при сосудистых поражениях, при опухолевых и др. Таким образом, указание на тот или иной патогенетический механизм не носит узконаправленный характер, возможно сочетание разных механизмов. В таких случаях вопросы лечения решаются в рамках сочетанной терапии.
Мы отдаем себе отчет в том, что появлении таргетной терапии вернет нас к точному конкретному (возможно, нозологическому) диагнозу. Пример уже сегодняшнего дня – лечение онкологических заболеваний. Наверное, скоро такой вид терапии будет применяться и при других заболеваниях, но «жаль только, жить в эту пору прекрасную уж не придется» многим из нас.
Здесь необходимо дать еще одно пояснение. При заболеваниях, входящих в одну группу, наблюдаются общие патогенетические проявления, обусловливающие клиническую картину, несущую органную специфику. Патогенетическая общность системных ревматических заболеваний, АГ, атеросклеротического процесса и других сосудистых патологических процессов, объединенных единым «защитным» воспалением, является ключевым моментом нашего нового понимания схожести (единства) патогенетических механизмов.
Если, например, рассматривать иммуновоспалительные заболевания, то известно, что в их основе лежит триада факторов: генетическая детерминированность, триггерные факторы, провоцирующие развитие болезни, и иммунные нарушения, которые сходны для большинства иммуновоспалительных заболеваний. Например, общие гены имеются для таких патологий, как псориаз и атопический дерматит, анкилозирующий спондилит, болезнь Бехчета, алопеция и т.д. Соответственно говорить о коморбидности можно как о сочетании двух или нескольких заболеваний, протекающих одновременно и имеющих общие патогенетические механизмы вследствие возможности проявления общих генов.
Тех, кого эта проблема заинтересует, отсылаю к блестящей статье Н.П. Шилкиной и соавт. [15], где общие механизмы развития заболеваний рассмотрены на гораздо более глубоком уровне. Приведем только одну цитату: «В настоящее время выделяют несколько возможных механизмов взаимосвязи неспецифического воспаления и АГ. Различают гемодинамические и негемодинамические механизмы. Повышение АД может активизировать процессы неспецифического воспаления с помощью воздействия разных биохимических стимулов на пульсовой ток крови. Циклическое напряжение давления крови увеличивает адгезию растворимых внутриклеточных молекул (SICAM-1) и их экспрессию, а также нарушает регуляцию агрегации эндотелиальных клеток. Эти изменения приводят к усилению адгезии моноцитов на эндотелии, способствуя развитию его дисфункции».
ПРАКТИЧЕСКИЙ ИСХОД
Ключевой итог всего сказанного – существенное упрощение алгоритма диагностики и подходов к лечению. Оптимальные принципы терапии рассмотрим на примере той же АГ.
История предложений по терапии АГ достаточно продолжительна. Показательно, что речь идет после короткого заявления об устранении факторов риска о массивной лекарственной терапии. Мы уже писали, что не являемся сторонниками полипрагмазии. Однако вернемся к реалиям.
Сегодня можно достаточно четко ограничить круг используемых лекарственных средств:
- диуретики (преимущественно тиазидные и тиазидоподобные);
- β-адреноблокаторы;
- антагонисты кальция;
- ингибиторы АПФ;
- блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов;
- α1-адреноблокаторы;
- агонисты I1-имидазолиновых рецепторов;
- агонисты центральных α-адренергических рецепторов.
Все эти группы препаратов выдержали испытание временем и многочисленными исследованиями. При этом, как гласят российские (!) клинические рекомендации: «Основываясь на результатах многоцентровых, рандомизированных исследований, можно полагать, что ни один из основных классов антигипертензивных препаратов не имеет существенного преимущества в плане снижения АД». Иначе говоря, и по силе, и по конечному результату они все схожи, и даже оригинальные средства и дженерики в целом сравнимы, иначе последние как неэффективные препараты умерли бы естественной смертью.
Итак, из чего исходить, начиная лечение больного с АГ? Как мы уже сказали, АГ – сложное полигенное заболевание, возникающее в результате взаимодействия генетического фона пациента и факторов окружающей среды, клинически проявляющееся как синдром хронического повышения систолического и/или диастолического АД. Мы рассматриваем заболевание как системный процесс, поэтому, прежде чем приступать к лечению, необходимо проверить наличие известных факторов риска, в том числе обязательно наследственность и далее коморбидность (наличие нескольких патологических состояний, связанных между собой единым патогенетическим механизмом). Соответственно первый шаг в лечении – максимально смягчение этих факторов риска или, если возможно, избавление от них.
Так, необходимо кардинально убрать из рациона поваренную соль во всех видах, полностью (!) исключить полуфабрикаты (соль – лучший консервант, ее добавляют в продукты в огромном количестве). Практически все больные АГ относятся к соль-чувствительным. Если не питаться полуфабрикатами и не использовать дополнительно соль при приготовлении блюд в домашних условиях, тогда количество попавшей в организм соли будет в среднем равно 6 г в сутки (при потребности в 3 г). Почему мы так «цепляемся» к соли?
Натрий проникает вместе с водой во все клетки организма, в том числе и в эндотелиальные, вызывая их отек. Этот отек уменьшает просвет сосудов, что является весьма важным компонентом механического подъема АД. Отечные эндотелиальные клетки значительно снижают свою функциональную способность, а ведь именно они служат основными регуляторами АД.
Приведем пример одного только механизма роста АД из-за избытка соли. Набухание клеток эндотелия (кроме нарушения их функции) чисто механически обусловливает сужение просвета и повышение сосудистого сопротивления. Это ведет к ухудшению кровоснабжения органов и тканей. Компенсаторная реакция очевидна: тахикардия, увеличение сердечного выброса. Далее организм принимает «волевое» решение еще больше сузить сосуды (т.е. поднять давление).
Отдельная и неотъемлемая часть комплексного лечения АГ – нормализация веса и максимально возможная подвижность.
Обязательно вести дневник: отмечать АД, пульс (оба показателя дважды в день), утренний вес. Если за день произошло что-либо эксвизитное, обязательно указать, по мнению больного, причину этого эксцесса. Поработав с таким дневником, врач, безусловно, оценит его значение.
Лекарственная терапия. Все названные выше группы антигипертензивных препаратов примерно одинаковы по силе, но имеют разные противопоказания. Последнее обязательно учитывается, в остальном выбор препарата на усмотрение лечащего врача. Здесь мы абсолютно серьезно считаем правомерным принцип: кто с каким препаратом привык работать, тот и надо назначать.
Например, можно начать с бета-адреноблокаторов (вариант – бисопролол). Если, особенно в начале курса, АД плохо поддается купированию, целесообразно добавить диуретик (например, торасемид) или при вовлечении почек толваптан. Мы сознательно не указываем дозы. Каждый препарат должен тщательно тарироваться. Не сочтите за рекламу – это просто пример, основанный на личном опыте, каждый врач делает свой выбор в рамках предложенных групп гипотензивных препаратов, которые будут не менее эффективны при условии обозначенного подхода к лечению пациента в целом.
В первые недели встречаться с пациентом надо по обстоятельствам до 2–3 раз в неделю. При длительном общении с больным можно ему доверить регулировать дозы по утренним замерам АД. Всегда следует предупреждать больного о возможности индивидуальной непереносимости назначенного препарата. Если утренний вес не падает, значит, больной «досаливает» пищу.
Здесь мы снова возвращаемся к «солевому вопросу». Отметим, что наши выводы о большой роли поваренной соли в развитии АГ, сделанные еще 30 лет назад, сегодня услышаны даже в США. Там, наконец, осознано, что избыток хлорида натрия в продуктах воспитывает эту пагубную страсть с детства. Все уговоры ничего не дают. И вот FDA намерено установить законодательные ограничения на содержание соли в мучных изделиях, соусах и многих других товарах продуктового рынка, объем которого в стране оценивается в 600 млрд долл. [16]. И еще цитата в тему: «Соль – ключевой игрок в лечении артериальной гипертензии. У больных резистентной АГ низкосолевая диета более эффективна, чем нарастающее число антигипертензивных препаратов» [17].
Можно рекомендовать гипертонику использовать пищу, богатую калием (калий является, в некотором роде антагонистом натрия, т.е. вытесняет его из клетки). Такие продукты, как чернослив, абрикосы, тыква, капуста, картофель, шиповник, грецкие орехи, изюм, весьма полезны больному АГ.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Сейчас на нас валом катятся клинические рекомендации. В целом это, бесспорно, очень нужное дело. Именно в таких документах можно собрать все самые современные медицинские данные, тем более что все разделы написаны ведущими специалистами страны. Идея таких рекомендаций – вооружить врачей актуальной информацией и создать фундамент для гарантированно современного качественного лечения.
Что можно сказать на примере цитированных клинических рекомендаций Российского медицинского общества по артериальной гипертонии 2016 г. [1]? На кого они рассчитаны? Если на ведущих специалистов, то они далеко ушли вперед. А если на врача поликлиники, то эти рекомендации по сути своей рекомендациями не являются. Врач, не имеющий собственного опыта практической работы, попросту не поймет, что ему выбрать из предложенного перечня. Кроме того, выполнить все указания «рекомендаций» практически невозможно, тем более в условиях сегодняшних регламентов поликлинического приема. Если и создавать подобные документы, то это должны быть краткие памятки по каждому конкретному варианту. Кстати, и в институте, и при повышении квалификации не следует пытаться объять необъятное и рассказывать все о той или иной проблеме. Пусть опытный руководитель предложит свой вариант видения. Будем считать, что плохого он не посоветует.
«Цепляние» за нозологию нам кажется сегодня анахронизмом. Мы отлично понимаем, что переход на другие варианты понимания сущности (патогенетической) патологического процесса очень сложен, особенно в условиях несгибаемого консерватизма. Но ведь освоение новых болезней во всем их бесконечном многообразии, и даже в условиях применения термина «коморбидность», все равно тупик. Это решение только на время. Мы и в вопросах нозологии еще далеко не все выяснили и говорим на разных языках. Может быть, отказ от нозологии и будет самым правильным решением проблемы?
Безусловно, предпринятые усилия по «укрупнению» понятий – введение синдромов, наднозологических диагнозов – очень здравая мера. Единые терапевтические подходы к указанным формам тоже очень серьезный прогресс, особенно в тактическом плане. При этом, на наш взгляд, наше предложение – следующий и очень рациональный шаг, поскольку опирается он не на отдельные, наиболее яркие симптомы (признаки), а на основные патогенетические механизмы заболеваний, которые легко верифицировать.
Мы отдаем себе отчет, что генная или таргетная терапия, несомненно, гораздо более прогрессивны, чем наше предложение, но когда мы сможем ею воспользоваться в полной мере? Отмеченные в нашей статье положения, такие как роль генетического полома в формировании заболевания, системный характер всех хронических болезней, общность структурных реакций на этапе ремоделирования, несомненно, очень существенны, но они носят относительно частный характер.
В заключительной части статьи мы привели пример рационального, на наш взгляд, подхода к лечению такого распространенного заболевания, как АГ. Возможно, мы где-то увлеклись: с радостью выслушаем замечания, другие мнения по теме, аргументированную критику. Но читатель должен понять: все написанное – крик души. И… большое разочарование. Ведь многое из того, о чем мы говорили еще почти 40 лет назад, сегодня признается всеми, но никто не сошлется на нас.
Sic transit gloria mundi.
