Противовоспалительная терапия суставного синдрома в практике врача первичного звена

АКТУАЛЬНОСТЬ

Заболевания суставов – одна из наиболее часто встречающихся патологий в работе терапевта и врача общей практики амбулаторного звена. Практически у всех таких заболеваний главным патогенетическим фактором является воспаление. Поэтому противовоспалительная терапия служит основой как симптоматического, так и базисного лечения суставной патологии.

Симптоматическая лекарственная терапия назначается терапевтом при выявлении артрита любой этиологии для купирования острого воспаления и болевого синдрома. Патогенетическая терапия, называемая также базисной или болезнь-модифицирующей, назначается, как правило, специалистом-ревматологом. Но непосредственное дальнейшее ведение этих пациентов осуществляет именно терапевт или врач общей практики. Воспалительные ревматологические заболевания выступают факторами риска развития тяжелой системной патологии, прежде всего сердечно-сосудистых заболеваний, остеопороза, хронической болезни почек [1]. Поэтому перед врачом стоит проблема правильного выбора терапии для мультиморбидного пациента, оценка лекарственного взаимодействия и возможных рисков. Врач первичного звена должен хорошо ориентироваться в разных классах препаратов, знать противопоказания к их назначению и возможные побочные реакции, чтобы не нарушить основную врачебную заповедь «Не навреди» [2, 3].

Основой симптоматической медикаментозной терапии заболеваний суставов являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). При некоторых заболеваниях в качестве симптоматической терапии возможно применение глюкокортикостероидов (ГКС) [4].

В свою очередь, к болезнь-модифицирующей терапии относятся базисные противовоспалительные препараты (метотрексат, лефлуномид, сульфасалазин, гидроксихлорохин), генно-инженерные биологические препараты (ингибиторы фактора некроза опухоли-альфа, моноклональные антитела к рецепторам интерлейкина, антиВ-клеточные моноклональные антитела, блокаторы ко-стимуляции Т-лимфоцитов), ингибиторы Янус-киназ.

НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

НПВП – класс лекарственных средств, обладающих обезболивающим, жаропонижающим и противовоспалительным эффектами. Основной механизм их действия – блокада фермента циклооксигеназа (ЦОГ). ЦОГ имеет 3 изофермента – ЦОГ-1, ЦОГ-2 и ЦОГ-3. ЦОГ катализируют реакцию превращения арахидоновой кислоты в простагландин Н2 – предшественник остальных простагландинов, простациклина и тромбоксана А2 [5].

ЦОГ-1 синтезируется в организме непрерывно практически всеми клетками, ее концентрация в организме стабильна. Она продуцирует простагландины, участвующие во многих процессах организма.

ЦОГ-2 в норме в организме не синтезируется и вырабатывается только специальными клетками при развитии воспалительного процесса. Она участвует в образовании простагландинов, вовлеченных в реализацию воспалительного ответа.

ЦОГ-3 находится в основном тканях центральной нервной системы и во время воспаления повышает чувствительность центра терморегуляции.

К неселективным ингибиторам ЦОГ-1 и ЦОГ-2 относятся ибупрофен, диклофенак, кетопрофен, кеторолак, напроксен и др. Умеренной селективностью по отношению к ЦОГ-2 обладают мелоксикам и нимесулид, выраженной селективностью – эторикоксиб, целекоксиб и полмакоксиб.

НПВП представлены в разнообразных лекарственных формах: инъекционных, пероральных (таблетки, капсулы, растворимые порошки), ректальных (суппозитории), наружных (мази, гели, кремы, аэрозоли, пластыри). Все формы НПВП в адекватных противовоспалительных дозах (средних и максимальных терапевтических) одинаково эффективны. Побочные эффекты препаратов для системного применения (инъекционные, пер­оральные и ректальные формы) не зависят от путей введения. Локальные формы НПВП обладают доказанной обезболивающей и противовоспалительной эффективностью при лечении остеоартрита [6].

ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДЫ

Для ГКС, которые представляют собой синтетические аналоги стероидных гормонов, синтезируемых корой надпочечников, характерна высокая противовоспалительная активность. Механизм их противовоспалительного действия включает:

• блокирование активности фосфолипазы А2, в результате чего тормозится образование ряда медиаторов воспаления – простагландинов, лейкотриенов, тромбоксана, фактора активации тромбоцитов;
• уменьшение экспрессии гена, кодирующего синтез ЦОГ-2;
• вазоконстрикцию капилляров, уменьшение экссудации жидкости;
• стабилизацию клеточных мембран, предотвращение выхода лизосомальных ферментов;
• подавление выработки «провоспалительных» цитокинов – интерлейкинов 1 (ИЛ-1), ИЛ-6 и ИЛ-8, фактора некроза опухолей-альфа (ФНО-α).

В амбулаторной практике в качестве основной лекарственной формы ГКС в терапии пациентов с суставным синдромом используются таблетированные препараты. Инъекционные системные препараты назначаются при тяжелом обострении заболеваний, требующем стационарного лечения. Инъекционные внутрисуставные препараты возможно применять только при неэффективности другой терапии в практике ревматолога.

Абсолютных противопоказаний к назначению ГКС нет. При наличии относительных противопоказаний необходимо соотносить риск развития побочных действий и прогрессирования ревматологического заболевания.

КОЛХИЦИН

Колхицин – алкалоидный экстракт из растения Colchicum autumnale (безвременник осенний), ингибирующий хемотаксис и адгезию нейтрофилов, а также мобилизацию в зону воспаления синтеза провоспалительных цитокинов, включая ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-8 [7].

Учитывая частоту встречаемости побочных действий, область применения колхицина очень ограничена. При ревматологических заболеваниях, проявляющихся артритами, препарат применяется только при подагре и пирофосфотной артропатии.

БАЗИСНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

К этой группе лекарственных средств относятся метотрексат, лефлунамид, сульфасалазин, гидроксихлорохин.

Метотрексат – антиметаболит группы структурных аналогов фолиевой кислоты. Противовоспалительная активность его реализуется за счет образования эндогенного антивоспалительного медиатора аденозина, что приводит к снижению синтеза провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ФНО-α), а также усилению экспрессии антивоспалительных цитокинов [8].

Активный метаболит лефлуномида ингибирует фермент дигидрооротатдегидрогеназу, что вызывает противовоспалительный и цитостатический эффекты. Также этот препарат тормозит экспрессию рецепторов к ИЛ-2 и ингибирует секрецию провоспалительных цитокинов.

Сульфасалазин является соединением сульфапиридина и 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК). В толстом кишечнике под влиянием местной микрофлоры он расщепляется с высвобождением 5-АСК и сульфапиридина. Непосредственно антивоспалительное действие оказывает 5-АСК, которая ингибирует циклооксигеназный и 5-липоксигеназный пути превращения арахидоновой кислоты, нарушая синтез простагландинов и лейкотриенов.

Гидроксихлорохин воздействует на функциональную активность лимфоцитов и макрофагов, подавляя клеточную миграцию, синтез и высвобождение лизосомальных ферментов, свободных радикалов и простагландинов. Препарат умеренно снижает уровень провоспалительных цитокинов.

ГЕННО-ИНЖЕНЕРНЫЕ БИОЛОГИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ

Новым направлением в противовоспалительной терапии суставного синдрома, завоевавшим прочные позиции в последние десятилетия, стали генно-инженерные биологические препараты (ГИБП), которые представляют собой моноклональные антитела и рекомбинантные белковые молекулы. Основное воздействие этих препаратов направлено на провоспалительные цитокины –ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-1, ИЛ-12, ИЛ-23, ИЛ-17, синтез которых преобладает над антивоспалительными цитокинами (ИЛ-4, ИЛ-10). При повышении продукции и активности провоспалительных факторов развиваются как локальные воспалительные процессы (артриты), так и системные (поражение почек, сердца, сосудов и др.) [9].

Существует несколько групп ГИБП, различающихся по механизму действия: ингибиторы ФНО- α, ингибиторы рецепторов интерлейкина 6 (ИЛ-6), блокаторы активации Т-лимфоцитов, ингибиторы рецепторов ИЛ-1, ингибиторы ИЛ-17.

Группа ингибиторов ФНО-α, плейотропного цитокина, обладающего провоспалительной и иммуномодулирующей активностью, включает инфликсимаб, адалимумаб, голимумаб, цертолизумаба пэгол, этанерцепт.

Еще одним патогенетическим механизмом воздействия на системное воспаление служит ингибиция сигнальных путей ИЛ-6-зависимой клеточной активации. ИЛ-6 – мультифункциональный цитокин, активирующий гены-мишени, которые регулируют дифференцировку, выживаемость, апоптоз и пролиферацию клеток. Свойством воздействовать на это звено патогенеза обладает тоцилизумаб [10, 11]. Эффективность этого ГИБП изучалась в клиническом исследовании ЛОРНЕТ (Локальное Открытое многоцентровое исследование оценки качества жизни пациентов с умеренной или высокой активностью Ревматоидного артрита и НЕадекватным ответом на БПВП при добавлении к терапии Тоцилизумаба), включившем 201 пациента с достоверным диагнозом «ревматоидный артрит». У всех исследованных сохранялась высокая активность заболевания на фоне предыдущей терапии лекарственными средствами из класса базисных противовоспалительных препаратов (БПВП). Практически у всех участников к моменту окончания исследования на 24-й неделе терапии тоцилизумабом отмечался положительный ответ на терапию. У 70,4% пациентов по критериям EULAR он был расценен как хороший, у 28,6% – как удовлетворительный. Лишь в 1% эффект отсутствовал. Важным положительным свойством препарата является высокая скорость достижения клинического эффекта. Низкая активность заболевания отмечалась у 9,6% пациентов уже после первой инфузии тоцилизумаба [12, 13].

К ингибиторам ИЛ-17 относятся иксекизумаб, нетакимаб, секукинумаб. Наибольшую терапевтическую активность эти ГИБП продемонстрировали в лечении таких иммуновоспалительных заболеваний, как анкилозирующий спондилоартрит и псориаз [14].

Еще одна мишень лекарственного воздействия при аутоиммунном воспалении – В-клетки. При возникновении дефектов В-клеточной регуляции происходит синтез аутоантител, индуцирующих развитие воспаления и деструкцию тканей различных органов. Повлиять на этот механизм аутоиммунных процессов возможно с применением ритуксимаба – химерных моноклональных антител к CD20-молекуле В-клеток.

Помимо воздействия на В-клетки, противовоспалительное действие ГИБП может осуществляться за счет подавления патологической активации Т-лимфоцитов через блокаду костимуляции Т-клеток. Такой механизм действия присущ абатацепту [10].

«Препаратами первого назначения» из класса ГИБП считаются ингибиторы ФНО-α. У пациентов, резистентных к лечению этими препаратами, могут оказаться эффективными ритуксимаб, тоцилизумаб и абатацепт [10].

ИНГИБИТОРЫ ЯНУС-КИНАЗ

Ингибиторы Янус-киназ (JАК) – группа пер­оральных таргетных синтетических базисных противовоспалительных препаратов. При неэффективности вышеперечисленных групп лекарственных средств, согласно рекомендациям EULAR и Ассоциации ревматологов России, возможно применение ингибитора JАК тофацитиниба, который относится к так называемым малым молекулам (small molecules), модулирующим внутриклеточную сигнализацию в иммунокомпетентных клетках. Значимое преимущество тофацитиниба заключается в том, что он выпускается в пероральной форме, в отличие от ГИБП, вводимых парентерально [15–18].

Эффективность и безопасность этого препарата у пациентов с ревматоидным артритом изучались в программе ORAL, включавшей несколько исследований. Общее число пациентов составило 4267 человек. В исследованиях ORAL START и ORAL SOLO тофацитиниб назначался в качестве монотерапии, тогда как в ORAL STANDARD и ORAL SYNC его эффект оценивался в комбинации с синтетическими БПВП. Все исследования тофацитиниба достигли своих первичных конечных точек, продемонстрировали хороший клинический эффект препарата в сочетании с удовлетворительной безопасностью. Как в моно-, так и в комбинированной терапии эффект этого ингибитора JАК оказался выше, чем у метотрексата. Частота нежелательных реакций при его приеме была сопоставима с препаратами из класса ГИБП [17, 18].

Кроме тофацитиниба, в ревматологической практике используется и другой ингибитор JАК – барицитиниб. В плацебо-контролируемом исследовании RA BEAM 1307 пациентов с ревматоидным артритом, не ответивших на терапию метотрексатом, получали барицинитиб в дозе 4 мг/сут. Через 12 нед его эффективность была достоверно выше по сравнению с плацебо (на 40%, p >0,001) [19].

Наиболее эффективно ГИБП и ингибиторы JAK действуют в комбинации с метотрексатом.

ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ НАИБОЛЕЕ ЧАСТО ВСТРЕЧАЮЩИХСЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СУСТАВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Ревматоидный артрит

Препаратом первой линии при лечении ревматоидного артрита (РА) служит метотрексат. Назначать его нужно как можно раньше, при первых же проявлениях заболевания – как при верифицированном, так и недифференцированном артрите. При умеренно выраженной воспалительной активности процесса рекомендовано начинать терапию с пероральной формы препарата. При недостаточной эффективности терапии или плохой ее переносимости, рекомендовано заменить таблетированную форму метотрексата на парентеральное (подкожное) введение. Также с парентеральной формы препарата можно начинать лечение при высокой активности РА. Отметим, что инъекционное введение может быть рациональным и с экономической точки зрения, так как в ряде случаев позволяет добиться ремиссии заболевания только на монотерапии метотрексатом, не прибегая к назначению дорогостоящих ГИБП [20–22].

Эффективность подкожной формы метотрексата была продемонстрирована в клиническом исследовании РЕМАРКА (Российское исследование метотрексата и генно-инженерных биологических препаратов при раннем активном артрите) с участием 191 пациента. После 12 нед подкожных инъекций препарата больные, достигшие ремиссии, оставались на монотерапии метотрексатом. Если активность заболевания оставалась высокой, то к терапии добавлялся препарат из класса ГИБП. Отменить метотрексат из-за развития нежелательных явлений пришлось у 13,9% пациентов. Среди пациентов, которым продолжалась терапия метотрексатом, ремиссия была достигнута у 37,4% человек. Остальным (62,6%) пациентам к терапии был добавлен один из ГИБП. К концу наблюдения частота ремиссии сохранялась в 62,2% случаев в группе монотерапии метотрексатом и в 46,2% в группе комбинированной терапии. Эти результаты можно объяснить тем, что у пациентов, хорошо отвечающих на монотерапию метотрексатом, эффект лечения сохраняется длительное время. Неэффективность терапии препаратом на начальных этапах может рассматриваться как признак лекарственной резистентности, требующей индивидуального подбора лечения. Оценку эффективности терапии метотрексатом целесообразно проводить через 3 мес от ее начала [23].

При активном РА с неблагоприятным прогнозом и резистентности к 3-месячной монотерапии метотрексатом в максимально эффективной дозе назначается комбинация этого препарата со стандартными БПВП. Принципиально важным моментом является назначение именно максимальной дозы метотрексата, поскольку зачастую недостаточный эффект терапии обусловлен именно низкой его дозировкой.

При противопоказаниях к метотрексату или плохой его переносимости назначается лефлуномид или сульфасалазин [20]. Эти препараты возможно применять в качестве монотерапии при невысокой активности патологического процесса и неэффективности метотрексата.

Большая доказательная база получена в отношении использования лефлуномида. У многих пациентов, в том числе в пожилом возрасте, его эффективность и безопасность сопоставима с метотрексатом [24–26]. У пациентов с небольшим сроком анамнеза РА (не более 2 лет) эффективность лефлуномида была продемонстрирована в проспективном многоцентровом российском исследовании длительностью 6 мес с участием 125 человек, проведенном в условиях реальной клинической практики. По завершении исследования показатели DAS28 у 33,3% пациентов соответствовали ремиссии, у 10,6% – низкой активности РА, у 47,2% – умеренной, и лишь у 8,9% они превышали 5,1 [20].

В другое клиническое исследование лефлуномида, также выполненное в условиях реальной клинической практики, вошли 235 больных с большей длительностью ревматоидного артрита (75,4±69,1 мес). К концу исследования ремиссия по DAS28 была достигнута у 9,7% пациентов, низкая и умеренная активность заболевания – у 70,9%, что свидетельствуют о хорошей клинической эффективности лефлуномида [25].

Еще в нескольких клинических исследованиях изучалась эффективность и безопасность лефлуномида в сочетании с ГИБП. Так, в рамках Российского регистра больных, получающих ритуксимаб (АРБИТР), проводилось сравнительное исследование комбинаций ритуксимаб + метотрексат и ритуксимаб + лефлуномид. Обе комбинации оказались сопоставимы по эффективности и переносимости. В свою очередь, в исследовании TOWARD осуществлялось сравнение комбинированного применения ГИБП тоцилизумаба с лефлуномидом или с метотрексатом. Эффект терапии по критериям ACR 20 был примерно одинаковым и составил 25 и 59% в группе метотрексата и 18 и 65% в группе лефлуномида. Переносимость препаратов также была схожей [27].

Гидроксихлорохин рекомендован к использованию только в сочетании с метотрексатом, в качестве монотерапии при РА он не применяется [4, 21]. В российском многоцентровом наблюдательном 16-недельном исследовании эффективности и безопасности терапии РА в реальной клинической практике (430 пациентов) было показано, что при недостаточном эффекте монотерапии метотрексатом или невозможности применять его высокие дозы для повышения эффективности лечения РА можно использовать комбинацию этого препарата с гидроксихлорохином, особенно у больных старшей возрастной группы с сопутствующей патологией [28].

ГКС могут назначаться при раннем РА до развития эффекта БПВП (bridge-терапия), а также при обострении заболевания на любой стадии коротким курсом. ГКС отменяют как можно быстрее, желательно не позднее 6 мес от начала их использования. Монотерапия ГКС при РА не рекомендуется. У некоторых пациентов в случае недостижения должного эффекта на фоне применения препаратов базисной терапии или противопоказаниях к их использованию возможно назначение ГКС и на более длительный период, но в этих случаях поддерживающие дозы ГКС должны быть минимальными. В период ремиссии или низкой активности РА следует попытаться снизить дозу ГКС и проводить профилактику их возможных нежелательных явлений [4, 29].

ГИБП при РА назначаются при плохой переносимости или недостаточной эффективности 3-месячной монотерапии метотрексатом или его комбинаций с БПВП. Сочетание ГИБП и ингибиторов JAK с метотрексатом значительно более эффективно, чем монотерапия каждым из этих лекарственных средств. Препараты из класса ГИБП и ингибиторов JAK подключают к лечению, если ремиссия или низкая активность РА при использовании метотрексата в дозе ≥20 мг/ нед не достигнута после 6 мес лечения [4, 30, 31]. У части пациентов, достигших хорошего эффекта на комбинированной терапии метотрексатом и ингибиторами ФНО-α, после нескольких месяцев лечения наблюдалось ухудшение состояния и усиление воспалительной активности процесса – так называемый эффект ускользания. В таких случаях рекомендовано заменить ингибитор ФНО-α на тоцилизумаб или ритуксимаб [30].

При возникновении нежелательных реакций на фоне применения метотрексата у пациентов с РА возможно использование комбинации лефлуномида с одним из препаратов класса ГИБП или ингибиторов JAK [27].

Подагра

Для купирования острого приступа подагрического артрита назначают НПВП и/или колхицин – именно они в этом случае служат препаратами первой линии.

При высокой активности патологического процесса и неэффективности препаратов первой линии возможно назначение ГКС коротким курсом.

В случае противопоказаний и/или неэффективности НПВП, колхицина и ГКС для купирования острого приступа подагры возможно применение анакинры и канакинумаба – ГИБП, блокирующих ИЛ-1. Также ингибиторы ИЛ-1 могут применяться для профилактики приступов артрита в первые месяцы антигиперурикемической терапии при наличии противопоказаний и/или неэффективности НПВП и колхицина [7, 32, 33].

Анкилозирующий спондилоартрит

Анкилозирующий спондилоартрит – единственное ревматическое заболевание, при котором патогенетически обоснован длительный прием НПВП. Как препараты первой линии, они должны быть назначены сразу после установления диагноза, независимо от стадии заболевания. Необходимость продолжительного использования НПВП у пациентов с персистирующей активностью анкилозирующего спондилоартрита обусловлена тем, что лишь непрерывный прием этой группы лекарственных средств замедляет прогрессирование болезни [6]. Постепенная отмена НПВП возможна только при достижении стойкой клинико-лабораторной ремиссии. Постоянное применение НПВП-терапии при анкилозирующем спондилите нецелесообразно исключительно в случаях формирования полного анкилоза позвоночника. У этой категории пациентов НПВП используются только как терапия «по требованию» [34].

При периферической форме анкилозирующего спондилита (артрит крупных суставов), помимо НПВП, рекомендуется лечение сульфасалазином. При персистирующей высокой активности заболевания, которая сохраняется, несмотря на стандартную применение НПВП при аксиальном варианте и сульфасалазина при периферическом артрите, пациенту дополнительно к НПВП должна быть назначена терапия ингибиторами ФНО-α или метотрексатом [33, 35].

Еще одним перспективным направлением в лечении анкилозирующего спондилита является применение ингибиторов ИЛ-17 [14, 36]. Так, в международном многоцентровом РПКИ рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании III фазы BCD-085-5/ASTERA, включавшем 228 пациентов с активным анкилозирующим спондилитом, на протяжении 16 нед изучалась терапия ингибитором ИЛ-17А нетакимабом. Препарат достоверно снижал активность заболевания по сравнению с плацебо, при этом нежелательные явления были сопоставимы в группах исследования, за исключением нейтропении, частота которой оказалась выше среди пациентов, получавших нетакимаб [37].

Эффективность в лечении анкилозирующего спондилита показал и секукинумаб – моноклональное антитело, которое связывает ИЛ-17А, препятствуя его взаимодействию со «своим» рецептором. В двух рандомизированных контролируемых испытаниях III фазы – MEASURE 1 и MEASURE 2 (590 больных) – препарат продемонстрировал высокую эффективность и хорошую переносимость у пациентов с этим заболеванием [38–40].

Остеоартрит

При болевом синдроме у пациентов с остеоартритом применяются короткие курсы НПВП, включая их локальные формы. Наружные формы НПВП обладают доказанной обезболивающей и противовоспалительной эффективностью в этом случае [6, 41].

В ряде исследований у пациентов с выраженным болевым синдромом на фоне остеоартрита проводилась терапия гидроксихлорохином или метотрексатом. Однако небольшое количество таких исследований и включенных в них пациентов не позволяют сделать однозначный вывод об эффективности или неэффективности БПВП при этом заболевании [33, 42].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Противовоспалительная терапия служит основой болезнь-модифицирующего лечения заболеваний суставов. В настоящее время в арсенале практикующих врачей имеется большой спектр противовоспалительных препаратов с разными патогенетическими механизмами действия. Адекватное и своевременное назначение базисной терапии позволяет добиться стойкой ремиссии и улучшить прогноз большинства пациентов ревматологического профиля.