В течение последних десятилетий отмечается тенденция к увеличению числа пациентов с остеоартритом (ОА), что может объясняться увеличением продолжительности и изменением образа жизни населения планеты [1]. К факторам риска развития ОА, встречаемость которых увеличилась в XXI в., относят малоподвижный образ жизни и метаболический синдром. Закономерно, что коморбидные состояния определяются не только на развернутых, но и на ранних стадиях ОА [2, 3]. Совокупное действие факторов риска приводит к локальному воспалительному процессу в тканях суставов с последующим развитием в них дегенеративно-дистрофических изменений [4]. В связи этим в лечении ОА патогенетически оправдано применение немедикаментозных методов лечения, направленных на коррекцию факторов риска развития ОА, с одновременным включением в алгоритм терапии противовоспалительных средств [3–9].
Среди противовоспалительных средств особое место занимают нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), действующие на каскад арахидоновой кислоты через блокаду циклооксигеназ (ЦОГ) первого и второго типа. Меньшей противовоспалительной активностью обладают некоторые медленно действующие симптом-модифицирующие препараты. В качестве «терапии отчаяния» (при неразрешающемся воспалении) возможно однократное внутрисуставное введение глюкокортикоидов. К сожалению, указанные способы уменьшения локального воспаления в суставе, помимо положительных последствий (уменьшение страданий пациента, связанных с болью и ограничением подвижности), имеют и ряд ограничений, обусловленных хорошо известными нежелательным эффектами системных противовоспалительных препаратов со стороны сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта, почек и системы свертывания крови [8–11].
Знание неблагоприятных эффектов НПВП особенно важно в свете того, что многие хронические болезни, такие как сердечно-сосудистые заболевания (артериальная гипертензия и др.), сахарный диабет, гиперлипидемия, хроническая болезнь почек, у пациентов с ОА встречаются чаще, чем у лиц, не имеющих этой суставной патологии [2]. Имеются данные, подтверждающие связь ОА с повышенной смертностью от кардиоваскулярных заболеваний. Получается, что факторы, способствующие развитию ОА, одновременно выступают предпосылками к возникновению и прогрессированию сердечно-сосудистых заболеваний, поражения почек и желудочно-кишечного тракта, что повышает риски медикаментозной терапии ОА.
Таким образом, вопрос выбора наиболее эффективного и безопасного способа противовоспалительной терапии при ОА представляется весьма актуальным. В свете указанных выше ограничений к применению системных НПВП у ряда пациентов перспективным представляется применение местных (топических) форм этой группы лекарственных средств. Цель представленной работы – анализ преимуществ и недостатков топических форм НПВП при использовании у больных ОА как в виде монотерапии, так и при сочетании с системными препаратами.
ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ТОПИЧЕСКИХ НПВП ПРИ ОСТЕОАРТРИТЕ: ДАННЫЕ ЛИТЕРАТУРНЫХ ИСТОЧНИКОВ
Для оценки эффективности и безопасности топических форм НПВП мы обратились к одному из самых крупных метаанализов, изучавших эффективность топических НПВП, – Кохрановкому обзору, опубликованному в 2016 г. [12]. Суммарно в обзор было включено 39 исследований (10 857 пациентов с мышечно-скелетной болью, в подавляющем большинстве случаев вызванной ОА, для лечения которой применяли топические НПВП в течение 6–12 нед). Наиболее часто среди топических НПВП использовались диклофенак и кетопрофен, реже ибупрофен. У 60% участников проанализированных работ отмечалось значимое уменьшение мышечно-скелетной боли на фоне применения местных форм НПВП [12].
Важным количественным критерием эффективности и безопасности терапии служит показатель NNT (number of needed to treat) – среднее число пациентов, которых необходимо пролечить, чтобы достичь благоприятного исхода или предотвратить один неблагоприятный исход в сравнении с контрольной группой. При применении топической формы диклофенака NNT для достижения клинически успешного результата, понимаемого как 50% уменьшение боли, в 6 испытаниях (2353 участника) составил 9,8 (95% доверительный интервал (ДИ) 7,1–16; средний уровень доказательности). В нескольких включенных в анализ сравнительных исследованиях с применением местных и системных НПВП показана их равная эффективность, но авторы отмечают невысокий уровень доказательности представленных работ. При этом отсутствие эффективности диклофенака натрия, применяемого локально, реже служило поводом для отмены лечения, чем применение топической формы плацебо: для 3455 участников относительный риск (ОР) отмены по причине неэффективности составил 0,59 (0,47–0,75), NNT – 26 (18–47).
Другой причиной отмены лечения, как известно, становятся нежелательные явления. Самыми распространенными неблагоприятными эффектами топических НПВП, согласно данным Кохрановского обзора (2016), были местные реакции, нередко связанные с действием не только основного препарата, но и других включаемых в комбинированную терапию местных средств (например, диметилсульфоксида). Местные нежелательные явления при применении диклофенака возникли у 261 из 1842 пациентов (14%, от 0 до 51%): наиболее часто среди них встречалась сухость кожи в месте нанесения препарата, реже – покраснение кожных покровов [12].
Авторы Кохрановского обзора отмечают, что в работах, описывающих топические НПВП, крайне редко обсуждаются системные нежелательные реакции, в том числе со стороны желудочно-кишечного тракта и других систем [12]. В связи с этим особый интерес вызывает опубликованная в 2020 г. работа Lim C.C. et al. [13], в которой предметом анализа стали 12 773 случая лечения мышечно-скелетной боли, в том числе 3982 (31,2%) с применением системных форм НПВП и 3784 (29,6%) – топических средств этого класса. Авторы изучили взаимосвязь использования данных препаратов с острым почечным повреждением и гиперкалиемией по сравнению с аналогичными исходами у лиц, не применявшими НПВП (n=5007; 39,2%). Применение топических НПВП ассоциировалось с меньшим риском осложнений в виде развития острого почечного повреждения по сравнению с системными НПВП при наличии дополнительных факторов риска почечного повреждения, таких как сахарный диабет (ОР 0,78; 95% ДИ 0,65–1,06; p=0,007), хроническая болезнь почек (ОР 0,74; 95% ДИ 0,60–0,90; p=0,003) и сердечно-сосудистые заболевания (ОР 0,54; 95% ДИ 0,37–0,79; p <0,001), по сравнению с коротким курсом приема системных НПВП.
Говоря о местной эффективности топических НПВП, следует отметить тот факт, что действие этой группы препаратов прямо ассоциируется с их гидро- и липофильностью, определяющей способность проникать через кожу и далее в околосуставные ткани и ткани сустава. В большинстве работ показано, что кремы или мази демонстрируют меньшую эффективность относительно гелей или спреев, но не в сравнении с микроэмульсиями [12, 14].
Из шести исследований, в которых применялся диклофенак местно, в четырех препарат наносился в форме геля, а еще в двух – в виде раствора. Использование диклофенака было признано успешным во всех исследованиях, кроме одного, в котором местные формы применялись для лечения ОА суставов кистей [12].
Еще одно важное свойство топических НПВП – достижение ими высоких концентраций как в периартикулярных тканях, так и во внутрисуставных структурах; это определяет направленное локальное действие ингибиторов ЦОГ-2 на воспаление, которое, как известно, при ОА затрагивает не только сами ткани сустава, но и околосуставные структуры. При этом плазменная концентрация НПВП, назначаемого в топической форме, не превышает 5% от концентрации того же НПВП, назначенного внутрь. Именно этот факт может объяснять относительно низкую частоту желудочно-кишечных кровотечений и перфораций при назначении НПВП в местной форме, отмеченную в классической работе Evans J.M. et al. [14, 15].
При сравнительном анализе эффективности диклофенака в растворе с диметилсульфоксидом, наносимым местно 2 раза/сут, с пролонгированной формой диклофенака, назначаемой внутрь в дозе 100 мг/сут в течение 12 нед, частота ответа на лечение (≥50% уменьшение интенсивности боли), по данным Simon L.S. et al. (2009), составила 47% (73 из 154 пациентов) для топической формы и 51% (77 из 151 пациента) – для таблетированной. С указанными результатами согласуются данные, полученные Tugwell P.S. et al. в 2004 г. и Zacher S. et al. в 2001 г. [16–18].
В целом относительное число лиц, достигших успешного результата при применении топических НПВП, составило 55% (479 из 877 пациентов, 40–66% случаев ответа на топическое лечение) против 54% (462 из 858 пациентов, 34–70%) в случае лечения препаратами, назначаемыми внутрь. ОР успешности местного применения НПВП по сравнению с системным использованием составил 1,03 (0,95–1,1), что говорит о сопоставимой эффективности изученных форм топических и пероральных НПВП [12].
Следует добавить, что гелевые топические НПВП на спиртовой основе обладают дополнительным обезболивающим эффектом за счет охлаждающего действия, а выраженность их эффекта связана с концентрацией препарата в ткани, прямо пропорциональной площади обработки и концентрации вещества в геле [19].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
1. Применение топических форм НПВП являются эффективным способом медикаментозного лечения ОА. Наибольшая доказательная база по оценке эффективности и безопасности топических форм НПВП представлена в отношении диклофенака и кетопрофена.
2. Топические формы диклофенака сопоставимы по эффективности с препаратами, принимаемыми внутрь.
3. Использование топических форм НПВП ассоциируется с меньшей частотой желудочно-кишечных осложнений и меньшей частотой острого почечного повреждения и других системных нежелательных реакций по сравнению с системными формами НПВП, в том числе у лиц, имеющих дополнительные факторы риска (сахарный диабет, сердечно-сосудистые заболевания и др.).
4. Применение НПВП в форме мазей и кремов ассоциируется с меньшей эффективностью при ОА по сравнению с гелями, спреями и эмульсиями.
