Появление принципиально нового класса гиполипидемических препаратов – ингибиторов пропротеиновой конвертазы субтилизина/кексина типа 9 (PCSK9) – стало возможным в связи с открытием роли белка PCSK9 в метаболизме холестерина. PCSK9 регулирует циклический процесс возвращения рецепторов липопротеинов низкой плотности (Р-ЛНП) на поверхность гепатоцита, маркируя его для последующего разрушения в лизосомах клетки.
Известно, что циркулирующий PCSK9 ограничивает эффективность статинов. Статины снижают уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛНП) за счет снижения синтеза ХС в печени, в результате чего опосредованно повышается уровень белка, связывающего стерол-регулирующий элемент-2 рецепторов ЛНП (SREBP-2) и соответственно увеличивается захват ХС ЛНП гепатоцитами. SREBP-2 также активирует и синтез PCSK9. В результате при приеме статинов одновременно с повышением экспрессии рецепторов ЛНП происходит усиление синтеза PCSK9, что приводит к разрушению рецепторов ЛНП и замедлению удаления ЛНП из крови [1]. Несколько исследований показали, что статины повышают уровень PCSK9 крови на 14–47% в зависимости от типа и дозы используемого препарата, а также продолжительности лечения [2]. В связи с этим закономерен интерес исследователей к возможности фармакологического ингибирования PCSK9 в качестве терапевтической стратегии для управления дислипидемией и сердечно-сосудистым риском. Одним из самых перспективных подходов к ингибированию PCSK9 в настоящее время является применение моноклональных антител к этому белку [3–5].
Данный класс препаратов, которые вводятся пациенту каждые 15 или 30 дней, связываются с PCSK9 в крови, уменьшая ее концентрацию и повышая внутрипеченочную рециркуляцию рецепторов ЛНП; благодаря этому происходит снижение уровня ХС ЛНП в плазме крови. Моноклональные антитела к PCSK9 снижают уровень ХС-ЛНП до 60% независимо от фоновой липидокорригирующей терапии [5].
Ингибируя PCSK9, моноклональные антитела увеличивают число активных Р-ЛНП, увеличивая захват ХС ЛНП из кровотока и снижая его концентрацию в плазме крови [6–8].
Поскольку ХС ЛНП выступает одним из основных этиологических факторов в патофизиологии атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний и важнейшим предиктором развития кардиоваскулярных событий, основной целью липидоснижающей терапии служит эффективное снижение этого показателя с достижением целевых значений в соответствии с современными рекомендациями [9–13].
В клинических испытаниях было показано, что один из наиболее изученных представителей ингибиторов PCSK9 – алирокумаб (по отдельности или в сочетании со статинами и/или другими липидоснижающими препаратами) – значительно снижает уровни ХС ЛНП: в среднем на 60% в зависимости от дозы. Его эффективность существенно не зависит от фоновой терапии. Сочетание алирокумаба с высокоинтенсивными или максимально переносимыми дозами статинов позволило добиться снижения уровня ХС ЛНП на 46–73% больше, чем при добавлении плацебо, и на 30% больше, чем при добавлении эзетимиба [11].
В 12-недельном исследовании с наблюдением 183 пациентов, получавших аторвастатин в стабильных дозах (10, 20 или 40 мг/сут), отмечалось зависимое от дозы и частоты введения алирокумаба снижение уровня ХС ЛНП, причем наиболее эффективным был режим 150 мг 1 раз в 2 нед (уменьшение ХС ЛНП на 72% от исходного). Выраженность снижения уровня ХС ЛНП не зависела от дозы аторвастатина (10, 20 или 40 мг/ сут). Частота введения алирокумаба 1 раз в 2 нед характеризовалась стабильным уровнем ХС ЛНП в интервале между инъекциями, в то время как при режиме терапии 200 или 300 мг 1 раз в 4 нед отмечалось снижение уровня ХС ЛНП на 60–70% через 2 нед от инъекции с уменьшением выраженности гиполипидемического эффекта на 4-й неделе (снижение ХС ЛНП на 43,2 и 47,7% от исходного для доз 200 и 300 мг соответственно). У всех пациентов, получавших алирокумаб в дозе 150 мг 1 раз в 2 нед, наблюдалось достижение целевого уровня ХС ЛНП <1,8 ммоль/л [14].
У больных с непереносимостью статинов ингибитор PCSK9 снижал уровень ХС ЛНП при назначении в сочетании с эзетимибом. Также эффективно этот препарат снижал уровни ХС ЛНП у больных высокого сердечно-сосудистого риска (ССР), в том числе с сахарным диабетом (СД) [11, 15].
Учитывая механизм действия, ингибиторы PCSK9 должны быть активны в отношении ХС ЛНП у всех пациентов, способных к экспрессии рецептора ЛНП в печени. Выяснилось, что такой фармакологический подход эффективен у подавляющего большинства пациентов, в том числе у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (СГХС), а также, хотя и несколько менее, у больных гомозиготной формой СГХС с остаточной экспрессией рецепторов ЛНП. Рецептор-дефицитные формы гомозиготной СГХС слабо реагируют на такое лечение [11, 16].
В частности, в комбинации со статинами у пациентов с гетерозиготной СГХС алирокумаб эффективно снижал уровень ХС ЛПНП в зависимости от дозы. Стабильность гиполипидемического эффекта ожидаемо зависела от частоты инъекций. Режим дозирования 1 раз/мес приводил к снижению выраженности эффекта на 50–60% через 2 нед после инъекции [17]. В проведенном в Японии исследовании II фазы пациенты с СГСХ, получавшие аторвастатин 5–20 мг/сут, были рандомизированы в группы алирокумаба (1 раз в 2 нед в дозе 50, 75 или 150 мг) и плацебо. На 12-й неделе терапии разница в уровнях ХС ЛНП, по сравнению с плацебо для вышеперечисленных доз алирокумаба, в среднем составила -52,2, -59,6 и -69,1% соответственно (р <0,0001) [18].
Ингибиторы PCSK9 оказывают дозозависимое влияние и на другие атерогенные фракции ХС, поскольку рецепторы ЛНП также связывают богатые триглицеридами (ТГ) ремнантные липопротеины очень низкой плотности (ЛОНП) и липопротеины промежуточной плотности (ЛПП). В исследованиях II фазы на фоне терапии алирокумабом 150 мг 2 раза/мес имело место снижение уровня холестерина липопротеинов, не являющихся липопротеинами высокой плотности (ХС-неЛПВП), на 62,5%, аполипопротеина В (апо В) – на 56,1% и липопротеина (a) – на 28,6%. У всех пациентов, получавших алирокумаб в дозе 150 мг 1 раз в 2 нед, отмечалось достижение целевого уровня ХС ЛНП <1,8 ммоль/л [14].
По механизму влияния на уровень липопротеина (a) ингибиторы PCSK9, по-видимому, отличаются от статинов, которые также усиливают функцию рецепторов ЛНП, но не снижают уровень циркулирующего липопротеина (a) [19, 20]. Вклад этого эффекта в снижение ССР еще предстоит изучить в соответствующим образом спланированных исследованиях [21].
Таким образом, ингибиторы PCSK9 принципиально отличаются от статинов и эзетимиба по природе и механизму действия, что открывает перспективу их использования в случаях неэффективности или непереносимости стандартной терапии, в том числе совместно с ней. Упомянутые случаи, по сути, сводятся к рефрактерной высокой гиперхолестеринемии и нередко регистрируемой смешанной гиперлипидемии (в особенности у больных семейными формами), а также непереносимости статинов, частота которой увеличивается с ростом агрессивности статинотерапии.
ПРОБЛЕМЫ НЕЭФФЕКТИВНОСТИ СТАНДАРТНОЙ ЛИПИДОСНИЖАЮЩЕЙ ТЕРАПИИ
Проблема неэффективности стандартной терапии приобретает драматичный характер у больных с очень высоким, в том числе экстремальным, ССР (табл. 1). Как известно, у этих категорий целевые значения ХС ЛНП (см. табл. 1) стремятся ко все более низким цифрам в регулярно обновляемых клинических руководствах, являясь функцией категории риска. Это объясняется тем, что проспективные исследования, рандомизированные исследования и исследования с менделевской рандомизацией продемонстрировали: во всем диапазоне уровней ХС ЛНП, который становится основной причиной атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний, действует принцип «чем ниже, тем лучше» без нижнего порога, по крайней мере до уровня 1 ммоль/л. При этом нет известных побочных эффектов очень низких концентраций ХС ЛНП в плазме крови человека, в том числе концентрации <1 ммоль/л [22–28].
Как видно из таблицы 1, у пациентов экстремального риска требуется достигать целевого уровня ХС ЛНП <1,4 ммоль/л. Имеются основания полагать, что уровень ≤1,0 ммоль/л предпочтителен, однако не обязателен, поскольку доказательная база по нему находится в процессе формирования [25].
Хотя у многих больных целевой уровень ХС ЛНП может быть достигнут с помощью монотерапии, тем не менее значительная часть пациентов с высоким ССР или очень высоким уровнем ХС ЛНП нуждается в дополнительном лечении. В данном случае разумно использовать комбинированную терапию (табл. 2). При этом эзетимиб позволяет снизить уровень ХС ЛНП только на 19–23%, что может быть недостаточным для пациентов очень высокого риска, которым обычно требуется снижение ХС ЛНП более чем на 50% для достижения целевого уровня [16, 29]. Из других доступных в России липидоснижающих препаратов фибраты не продемонстрировали значимого влияния на ССР в рандомизированных клинических исследованиях у пациентов с СД [27, 30].
У пациентов с очень высоким риском и с сохраняющимся высоким риском, несмотря на лечение максимально переносимой дозой статина в комбинации с эзетимибом, при недостижении целевого уровня ХС ЛНП рекомендуется добавление ингибитора PCSK9 (см. табл. 2). Добавление ингибитора PCSK9 непосредственно к статину также возможно.
Согласно результатам метаанализов и отдельных рандомизированных контролируемых исследований, ингибиторы PCSK9 существенно расширяют возможности ведения и улучшают перспективы здоровья и жизни у обсуждаемых категорий пациентов, что отражено в степени убедительности и классе доказанности их применения в актуальных клинических рекомендациях [9–11, 16, 25].
АЛИРОКУМАБ: ДОКАЗАТЕЛЬНАЯ БАЗА
Одобрение более активного применения ингибиторов PCSK9 произошло благодаря результатам крупномасштабных исследований, в которых было показано дополнительное снижение риска ССЗ при назначении этой группы препаратов в дополнение к статинам.
Эффективность и безопасность алирокумаба были установлены в крупной международной программе клинических исследований ODYSSEY – серии испытаний, контролируемых приемом плацебо или эзетимиба. В них алирокумаб изучался как в виде монотерапии у пациентов с непереносимостью или наличием противопоказаний к лечению статинами, так и при назначении в дополнение к другой липидоснижающей терапии при ее недостаточной эффективности [14, 17, 18, 31–35].
Так, в исследовании ODYSSEY OUTCOMES 18 924 пациента обоих полов в возрасте 40 лет и старше, перенесшие в течение предшествующего года острый коронарный синдром (ОКС), во время вводного периода (2–16 нед) получали высокоинтенсивную терапию статинами (аторвастатин по 40 или 80 мг, или розувастатин по 20 или 40 мг, или один из этих препаратов в максимально переносимой дозе). По усмотрению исследователя допускалось добавление к терапии иных липидокорригирующих препаратов (эзетимиба). Пациентов, у которых уровень липидов не поддавался достаточному контролю (ХС ЛНП >1,81 ммоль/л или апо B >80 мг/дл или ХС ЛнеВП >2,59 ммоль/л), в дальнейшем рандомизировали для назначения алирокумаба или плацебо в дополнение к получаемой терапии. Алирокумаб или плацебо получали каждые 2 нед на протяжении всего периода лечения (медиана длительности 2,8 (01–03; 2,3–3,4) года). Исследуемый препарат вводили подкожно в дозе 75 мг с последующим заслепленным титрованием дозы до 150 мг в случае сохраняющегося в течение первого месяца уровня ХС ЛНП >1,29 ммоль/л с возможностью дальнейшего снижения или заслепленного перевода на плацебо в случае получения двух последовательных значений ХС ЛНП <0,39 ммоль/л.
Изучаемые группы были сопоставимы по возрасту (медиана 58 лет) и полу (74,7% мужчин в группе алирокумаба и 74,9% в группе плацебо). В анамнезе у большинства пациентов была артериальная гипертония (65,6 и 63,9% в группах алирокумаба и плацебо соответственно), у многих – СД (28,5 и 29,1% соответственно) и перенесенный инфаркт миокарда (18,9 и 19,5% соответственно).
Терапия ингибитором PCSK9 алирокумабом сопровождалась снижением относительного риска повторных ишемических сердечно-сосудистых событий на 15%. Кроме того, впервые в истории изучения липидоснижающей терапии препарат не из класса статинов (алирокумаб) продемонстрировал снижение относительного риска смерти от любых причин (на 15%). Преимущества алирокумаба в отношении сердечно-сосудистых исходов были наиболее выражены в подгруппе пациентов с исходными уровнями ХС ЛНП ≥2,6 ммоль/л [36].
Таким образом, основываясь на результатах позднейших исследований, следует считать целесообразным и безопасным лечить пациентов очень высокого ССР до достижения целевого уровня ХС ЛНП <1,4 ммоль/л с целью профилактики кардиоваскулярных осложнений.
МЕСТО ИНГИБИТОРОВ (PCSK9) В РЕАЛЬНОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ
В реальной клинической практике многие больные, перенесшие ОКС, а также пациенты с тяжелыми формами гиперхолестеринемии, в особенности молодые, не достигают целевых значений ХС ЛНП при назначении стандартной липидоснижающей терапии [37–41]. По данным исследования EUROASPIRE IV, которое проводилось в 2012–2015 гг. в 24 странах, включая Россию, лишь треть пациентов получали высокоинтенсивную терапию статинами через 6–36 мес (медиана 1,35 года) после ОКС или плановой коронарной реваскуляризации, при этом целевой уровень ХС ЛНП <1,8 ммоль/л был отмечен лишь у 19,3% больных [39]. Согласно результатам более позднего исследования – EUROASPIRE V, в 2016–2018 гг. произошло некоторое улучшение ситуации в виде увеличения в два раза количества пациентов, получающих высокоинтенсивную гиполипидемическую терапию. К сожалению, при этом доля пациентов, которые достигали целевого уровня ХС ЛНП, оставалась неоправданно малой – лишь 32% [40]. Наиболее слабым звеном в этом отношении являются случаи высокой (ХС ЛНП >4,9 ммоль/л) или резистентной гиперхолестеринемии, в том числе в рамках семейных форм, что особенно актуально для молодых больных, перенесших ОКС [39, 40].
Распространенность СГХС у молодых (мужчины <55 лет; женщины <60 лет) пациентов с ОКС в 3–6 раз выше, чем в общей в когорте больных ОКС [42]. Так, в Европе среди больных с ранним ОКС определенная/вероятная гетерозиготная СГХС по критериям DLCN была выявлена у 4,8%, а возможная – у 47,1%. При этом целевого уровня ХС ЛНП <1,8 ммоль/л на фоне высокоинтенсивной статинотерапии в течение года достигали только 4,6% из них [43]. В России распространенность выраженной гиперхолестеринемии в аналогичной когорте больных достигает 10% [44, 45].
В настоящее время поддерживается стратегия интенсификации ЛНП-снижающей терапии у пациентов с ОКС. Так, если больной до госпитализации получал оптимальную комбинацию статинов и эзетимиба, но уровень ХС ЛНП у него не достигал целевого, при возможности следует рассмотреть назначение ингибиторов PCSK9 во время текущей госпитализации (IIa/C). Если же гиполипидемическая терапия отсутствовала или была не оптимальной до госпитализации, то при недостижении целевого уровня ХС ЛНП (на 50% ниже исходного и <1,4 ммоль/л) в стационаре через 4–6 нед лечения на максимальной переносимой дозе статина в комбинации с эзетимибом рекомендовано добавить опять же ингибитор PCSK9 (I/В) [9, 10, 46].
Как известно, лиц, страдающих СГХС, следует считать больными высокого риска. Целью терапии таких взрослых пациентов служит достижение уровня ХС ЛНП <1,8 ммоль/л. При сочетании СГХС с ишемической болезнью сердца (ИБС), СД или атеросклерозом сонных или периферических артерий (наличие атеросклеротической бляшки со стенозом >50%) больной входит в категорию очень высокого ССР (I/С), а цель терапии является более жесткой – ХС ЛНП <1,4 ммоль/л или его снижение на 50% от исходного значения. При недостаточной эффективности статинов в максимально переносимых дозах в сочетании с эзетимибом рекомендуется рассмотреть вопрос о назначении ингибиторов PCSK9 [9, 10, 46].
В особом внимании нуждаются больные СД 2-го типа, у которых чаще развиваются тяжелые сердечно-сосудистые события. Так, вероятность ИБС у больных СД 2-го типа по сравнению с другими категориями пациентов повышена в 2,0–3,0 раза, инфаркта миокарда – в 2,4–3,3, инсульта – в 2,0 раза, коронарной реваскуляризации – в 3,0, сердечно-сосудистой смерти – в 1,14 раза [47–51].
Несмотря на высокую потребность в эффективной гиполипидемической терапии, больные высокого или очень высокого риска зачастую не привержены липидокорригирующей терапии. Данная проблема, как правило, имеет отношение прежде всего к интенсивной статинотерапии. Так, около трети больных СД отказываются от приема статинов в течение года после назначения [27, 52]. Через несколько лет после первого эпизода обострения ИБС не более 41% больных продолжают принимать рекомендованную при выписке из стационара статинотерапию, да и то в низких, а следовательно, малоэффективных, суточных дозах [53]. Аналогичным образом в европейских странах 40–75% пациентов, перенесших ОКС, в течение года после выписки из стационара также перестают принимать статины [54].
Возвращаясь к результатам программы EUROASPIRE, можно предположить, что к причинам недостижения целевых значений ХС ЛНП, помимо недостаточной эффективности стандартной липидокорригирующей терапии в отношении высокой и/или резистентной гиперхолестеринемии, по-видимому, относится слабая приверженность больных лечению, а врачей – к рекомендациям.
Среди факторов низкой приверженности лечению центральную роль играет поведение больного, который, сталкиваясь с побочными эффектами статинов, прекращает лечение или самостоятельно снижает дозу препарата. Опрос врачей свидетельствует о том, что и сами специалисты подвержены определенной инертности в принятии решения о назначении адекватных доз статинов, способных обеспечить достижение целевого уровня липидов [55].
В связи с этим следует отметить, что, обладая высокой эффективностью в отношении снижения уровня атерогенных фракций липопротеинов и доказанным влиянием на сердечно-сосудистые исходы, ингибиторы PCSK9 имеют минимум межлекарственных взаимодействий и отличаются профилем безопасности, сопоставимым с плацебо [11, 25]. В частности, в упомянутом ранее исследовании ODYSSEY OUTCOMES пациенты хорошо переносили длительную терапию алирокумабом. Частота нежелательных явлений в группах алирокумаба и плацебо значимо на различалась и составила 75,8 и 77,1% соответственно, а частота серьезных нежелательных явлений – 23,3 и 24,9%. Исключением стала лишь реакция в месте введения препарата, которая была зарегистрирована у 3,8% пациентов после введения алирокумаба и у 2,1% после инъекции плацебо (р <0,001). Положительная реакция на наличие антител к алирокумабу была зарегистрирована у 0,7% пациентов в группе алирокумаба и у 0,4% пациентов в группе плацебо, нейтрализующие антитела наблюдалась у 0,5 и <0,1% пациентов в группе алирокумаба и плацебо соответственно. Не было обнаружено негативного влияния алирокумаба на нейрокогнитивные функции. Ухудшение течения или развитие осложнений СД отмечалось у 18,8% пациентов на фоне лечения алирокумабом и у 21,2% – на фоне плацебо. Впервые возникший СД был диагностирован у 9,6 и 10,1% пациентов в группах алирокумаба и плацебо соответственно [36].
ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПРИМЕНЕНИЯ АЛИРОКУМАБА
На сегодняшний день фактором, в определенной степени ограничивающим широкое внедрение в клиническую практику ингибиторов PCSK9, является их высокая стоимость. Существенное увеличение доступности препаратов этой группы в нашей стране возможно на условиях государственного (страхового) возмещения.
Рядом исследователей проведен анализ целесообразности применения ингибиторов PCSK9 с клинико-экономической точки зрения. В частности, при ОКС фармакоэкономика алирокумаба была изучена на основании данных исследований ODYSSEY OUTCOMES и IMPROVE-IT. Были определены значения NNT (число пациентов, которых необходимо пролечить для профилактики одного неблагоприятного исхода) при терапии алирокумабом + статинами в высоких дозах и эзетимибом + статинами для нефатального инфаркта миокарда, ишемического инсульта, смерти от всех причин и комбинированной конечной точки (все состояния). Произведен расчет прямых медицинских и немедицинских затрат на основе стоимости лекарственных препаратов, госпитализаций (по клинико-статистической группе), реабилитации в условиях российского здравоохранения, а также выплат по временной и стойкой утрате трудоспособности, снижения ВВП. Оказалось, что оба варианта гиполипидемической терапии являются затратными для профилактики. Менее затратной технологией была терапия эзетимибом + статином для инфаркта миокарда (NNT 66, затраты 9507 тыс. руб.) и комбинированной конечной точки (NNT 619, затраты 88 821 тыс. руб.) в общей популяции больных. Для больных с тяжелой гиперхолестеринемией (ХС ЛНП ≥2,59 ммоль/л) NNT для терапии алирокумабом + статином составляет 29, что меньше более чем в 2 раза, чем в общей группе больных. При этом экономическая целесообразность применения этой комбинации возрастает в 11,1 раза по сравнению с популяцией больных с уровнем ХС ЛНП от 1,82 до <2,59 ммоль/л. Авторы сделали вывод, что с учетом эффективности терапии алирокумабом + статинами у больных с ОКС и тяжелой гиперхолестеринемией, а также ее затратности целесообразно создание отдельной клинико-статистической группы для пациентов с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями и дополнительными факторами риска [56].
В исследовании С.К. Зырянова с соавт. (2018) также изучалась экономическая целесообразность включения алирокумаба в госпрограммы возмещения для льготных категорий граждан на основании результатов опубликованных исследований. Авторы считают экономически оправданным включение алирокумаба в программы государственного (страхового) возмещения для вторичной профилактики после перенесенного ОКС, поскольку это позволит уменьшить нагрузку на бюджет на 49,05% у пациентов высокого ССР, в том числе у больных СГХС или рефрактерных к стандартной гиполипидемической терапии. Экономия возникает в том числе за счет меньшей потребности в аферезе липидов плазмы крови при применении алирокумаба. Уменьшение финансового бремени болезни более чем на 50% в расчете на трудоспособное население при использовании алирокумаба ожидается за 2 года. Анализ чувствительности подтвердил устойчивость полученных результатов при искусственном увеличении цены препарата в 2,84 раза. Применение алирокумаба позволяет снизить бремя заболевания на 56,49% (7,78 млрд руб.) в год для целевой группы за 2 года терапии по сравнению с текущей практикой лечения (с учетом непрямых затрат) [57].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Ингибиторы PCSK9 принципиально отличаются от статинов и эзетимиба по природе, механизму действия и характеризуются высокой гиполипидемической эффективностью. Их применение рекомендовано в случаях неэффективности или непереносимости стандартной терапии. Крупномасштабные исследования показали, что ингибиторы PCSK9 дополнительно снижают ССР при назначении в дополнение к оптимальной гиполипидемической терапии.
Высокая стоимость лечения в известной степени обусловливает экономическую эффективность ингибиторов PCSK9 у пациентов с очень высоким риском атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе у больных перенесших ОКС, страдающих СГХС, а также рефрактерных к стандартной гиполипидемической терапии.
