Изучению факторов, влияющих на приверженность к долгосрочной терапии, посвящено большое количество исследований, каждое из которых выделяет отдельные ее аспекты, связанные с предшествующим опытом больного, его восприятием своего заболевания, преморбидным фоном пациента и его микросоциальным окружением, спецификой взаимодействия «пациент–врач» и «пациент–система здравоохранения» [1].
Согласно рекомендациям Российского научного медицинского общества терапевтов (РНМОТ), приверженность к терапии – это интегральный показатель, объединяющий 4 компонента: приверженность к лекарственной терапии, медицинскому сопровождению, модицификации образа жизни и лечению [2]. Подсчет этого показателя позволяет выбрать стратегию управления лечением у конкретного пациента и прогнозировать эффективность отдельных вмешательств (на основании сравнения с диапазоном значений приверженности соответствующего уровня).
Разница между ранее существовавшим понятием «согласованность терапии» и термином «комплаенс» заключается в том, что в первом случае успех целиком зависит от поведения пациента, его убежденности в успехе лечения, а во втором хороший результат обусловлен сотрудничеством как минимум двух сторон («врач–пациент»).
Согласно определению B. Vrijens и соавт. (2012), приверженность к терапии состоит из трех компонентов: инициации (initiation), вовлечения (implementation) и прекращения (discontinuation) терапии [3]. Инструменты ее оценки включают прямые и непрямые методы (табл.).
Основные требования к оценке уровня приверженности к терапии:
- валидность – общее представление и детализация метода лечения;
- надежность и чувствительность метода – стабильный результат при стабильной приверженности или лабильные результаты при нестабильной приверженности;
- осуществимость – пациент не должен быть осведомлен о проводимой оценке и не должен быть способен повлиять на оценку результата.
Комплаентность – ключевая позиция, связывающая лечебный процесс и результат терапевтического вмешательства. Особенно уязвимы в этом отношении пациенты, вынужденные соблюдать терапевтический режим на протяжении всей жизни. Основными предикторами низкой комплаентности в этом случае служат сложные схемы лечения, длительность терапии, неудобство кратности приема препарата [1].
ПРИВЕРЖЕННОСТЬ К ЛЕЧЕНИЮ В КОНТЕКСТЕ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА
Приверженность к приему препаратов у пациентов с таким распространенным заболеванием, как ревматоидный артрит (РА), варьирует от 30 до 80%. Только 22,5% больных РА придерживаются рекомендаций по лечению более 80% времени, а 5% вообще не начинают рекомендованной терапии. Общепризнанными причинами низкой приверженности к терапии у пациентов с РА считаются существенные затраты на лечение, прогрессирующее течение заболевания, возрастающее ограничение физической и социальной активности и в ряде случаев необходимость хирургического лечения. Основные модифицируемые детерминанты отсутствия приверженности к терапии при РА – длительность терапии свыше 6 лет, указание в анамнезе на побочные эффекты лечения и семейное неблагополучие [7].
Отсутствие приверженности к терапии как комплексный процесс изучалось в исследовании Maria F Marengo & Maria E Suarez-Almazor. Авторы изучали эту проблему с позиции общепринятой классификации так называемого неприверженного поведения, объединяющего в себе осознанный (основанный на решении пациента о прекращении или модификации терапии) и неосознанный (вследствие забывчивости, неверной интерпретации рекомендаций врача, недостаточной информированности) компоненты [8].
Сравнительное исследование H. Bliddal и соавт. показало количественные различия в продолжительности приема метотрексата среди пациентов частнопрактикующего ревматолога и больных, пролеченных в условиях стационара: разница составляла +33 дня в пользу пациентов амбулаторного приема (1925 против 1892) [9].
Достижение достаточного уровня приверженности к терапии неразрывно связано с медикаментозным поведением пациента, которая определяется регулярностью визитов к врачу, правильным выполнением врачебных рекомендаций. Поведенческий аспект нон-комплаентности проявляется недоверием к врачу, перепроверкой его действий, стремлением вносить коррективы в терапевтическую стратегию, произвольной отменой терапии. Такие мероприятия, как упрощение дозового режима терапии, беседы с пациентом, как правило, характеризуются кратковременным эффектом.
К современным стратегиям поддержания достаточного уровня комплаенса исследователи относят широкое использование мультимедийных технологий – электронных напоминаний о необходимости приема препаратов, информационных сообщений, интерактивной поддержки текущего лечебного процесса. Эффективность подобных технологий изучалась в исследованиях J.A. Unk и соавт. (2014), H.E. Zwikker и соавт. (2014), в которых экспериментальная группа участвовала в интерактивных образовательных программах (мотивационное интервьюирование, мультимедийные 15-минутные образовательные программы) с общей продолжительностью исследования до 12 мес [10, 11]. К сожалению, оба исследования не доказали существенной роли мотивационных мероприятий в повышении приверженности к базисным противовоспалительным препаратам (БПВП, DMARD) по сравнению с использованием обычной брошюры. Также в исследовании J. Hill соавт. (2001) при непосредственном определении уровня биомаркера сульфасалазина в крови пациентов после 6-месячного курса образовательной программы не была выявлена значимая динамика этого показателя [12]. Аналогичные результаты были получены H.L.M. Brus и соавт. и по истечении 8-месячного курса образовательных мероприятий [13].
Одним из суррогатных показателей соотношения «качество препарата/удобство применения» служит возможность длительного лечения РА одним препаратом (drug survival). В связи с этим следует отметить, что ряд препаратов для базисной терапии этого заболевания рассматривается с точки зрения иммуногенности (возможности образования антител к препарату), которая снижает эффективность терапии в среднем на 67% [14]. Обнаружение антител к таким препаратам, как инфликсимаб и адалимумаб, коррелирует с отсутствием ответа на терапию. В этом случае на неэффективность терапии приходится 60% всех вероятных причин ее отмены [15]. Добавим, что данное наблюдение не относилось к пациентам, получавшим параллельно терапию метотрексатом (38% пациентов на монотерапии против 12% на фоне комбинированной терапии) [16]. Это может быть связано с потенцированием противовоспалительного действия генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) вследствие снижения их иммуногенности и расшифрованных относительно недавно уникальных механизмов противовоспалительной активности, дополняющих таргетные эффекты биологических препаратов [17].
Согласно данным метаанализа S.S. Thomas и соавт. (2015), с наибольшей частотой антитела вырабатывались к инфликсимабу (25,3%), адалимумабу (14,1%) и цертолизумабу (6,9%). Наименьшей иммуногенностью обладает этанерцепт (1,2%) [18]. При этом аналитический обзор Maria F. Marengo исследований уровня приверженности к терапии в отдаленном периоде (от 6 до 24 мес наблюдения) выделяет в качестве лидеров комплаентности к DMARD метотрексат (59–63%), этанерцепт (67–73%) и адалимумаб (63%) в противовес другим базисным препаратам, а также преднизолону [8]. Таким образом, в качестве одного из возможных путей повышения комплаенса можно рассматривать тщательный выбор ГИБП и назначение комбинированной терапии ГИБП + метотрексат.
В то же время традиционная тактика перехода с одного ГИБП на другой при неэффективности первого препарата значительно снижает уровень приверженности к терапии [19]. Так, если терапия первым ингибитором фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) была остановлена ввиду отсутствия эффекта, то при использовании второго ингибитора ФНО-альфа вероятность прекращения терапии значительно возрастает [20].
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ КАК ПРИЧИНА НОН-КОМПЛАЕНСА
Согласно данным систематического обзора W. Katchamart и соавт. (2010), наиболее частой причиной отмены базисной терапии РА по причине нежелательных явлений становятся побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (30,8%), при этом отмена терапии метотрексатом регистрировалась значительно реже, чем на фоне терапии другими БПВП [21]. По мнению J. Duran и соавт., один из ведущих факторов отсутствия эффекта от монотерапии метотрексатом именно несоблюдение дозового режима при приеме таблетированной формы, что исключается при назначении этого лекарственного средства в форме подкожных инъекций [22].
В целом среди причин отмены БПВП, кроме нарушений желудочно-кишечного тракта, преобладают нежелательные явления со стороны печени (18,5%), кожных покровов (8,9%), ЦНС (5,5%), цитопении (5,2%).
В случае терапии РА ингибиторами ФНО-альфа (инфликсимабом, адалимумабом, этанерцептом) доля пациентов, прекративших лечение из-за развития нежелательных реакций (инфекции, системная реакция на препарат, кожные проявления), превышала долю больных, отказавшихся от продолжения терапии из-за отсутствия клинического эффекта. Так, в регистре LOHREN к 36-му месяцу первый показатель был на 2% выше второго [23]. Около 15% пациентов масштабного Британского исследования BSRBR прекратили терапию ингибиторами ФНО-альфа первой линии вследствие побочных эффектов (инфекция, системные реакции, кожные реакции) [24]. При этом отказ от препаратов этого класса по причине нежелательных явлений наиболее вероятен именно в первые три года от начала терапии, тогда как в последующие 6 лет основной причиной становится отсутствие эффективности.
О.В. Машкуновой и соавт. (2018) проведена ретроспективная оценка приверженности к базисной терапии РА на госпитальном этапе у пациентов с преимущественно высокой активностью заболевания, получавших как монотерапию (72% пациентов), так и комбинированное лечение (28%). По результатам анализа основной причиной отказа от базисной терапии послужили опять же нежелательные реакции на препараты (метотрексат, сульфасалазин, ГИБП) в виде нарушений функционирования желудочно-кишечного тракта (63,43%), ЦНС (24,58%), аллергических реакций (6,84%), язвенно-некротических поражений кожи и слизистых (5,47%). Наибольшее количество данных о развитии побочных эффектов было получено у пациентов на фоне терапии подкожной формой метотрексата. У 5,47% пациентов изучаемой выборки прием БПВП был прекращен в связи с возможными нежелательными действиями. Также среди основных причин отказа от базисной терапии фигурирует отсутствие препарата в программах государственного бесплатного обеспечения (2,73%) [25].
Исследование DREAM (оценка приверженности к терапии в рамках стратегии treat to target у пациентов с ранним РА) проводилось на когорте пациентов с целью индукции ремиссии (100 человек). Оценка приверженности к терапии проводилась на 6 последовательных визитах пациентов (8, 12, 20, 24, 36 и 52 нед терапии). Базовым критерием достижения ремиссии служило снижение показателя DAS28. В качестве основных факторов низкой приверженности к терапии и, как следствие, отсутствия достижения ремиссии определены такие показатели, как отсутствие интенсификации схемы терапии при условии необходимости в этом, несоблюдение прописанного режима терапии, побочные эффекты от приема лекарственных препаратов [26].
Отдельные исследования посвящены так называемой стероидной фобии – серьезных опасений пациентов относительно того, что лечение глюкокортикостероидами (ГКС) сопровождается тяжелыми побочными эффектами. Согласно данным, полученным И.Г. Салиховым и соавт. (2010), наиболее распространенными убеждениями пациентов насчет опасности терапии ГКС были страх развития остеопороза (32,8%), повышения массы тела и ожирения, развития «кушингоидного» хабитуса (26,43%), язвенной болезни (18,87%). Кроме того, больные считали, что применение этой группы препаратов – «последнее средство» терапии, означающее неэффективность последующего лечения. При этом такая информация в большинстве случаев была получена больными от родственников, соседей, СМИ. В целом феномен «стероидной фобии» был диагностирован у 73,17% пациентов и не обнаруживал зависимости от половозрастных характеристик, социального статуса, семейного положения и уровня образования. Абсолютное большинство этих пациентов имело III–IV классы функциональной недостаточности суставов, а также психопатологические особенности личности, такие как повышенный уровень невротизации, тревожность, обсессивно-фобические расстройства [27]. Полученные данные согласуются с другими исследованиями, посвященными изучению взаимосвязи приверженности к терапии с психологическим статусом больного РА [28–30].
В исследованиях D.L. Mattey и S.L. Hider была отмечена значимая корреляция между депрессией и прекращением терапии ингибиторами ФНО-альфа. Предшествующая депрессия значительно снижает эффективность БПВП и ГИБП по критериям ACR и DAS 28 как в краткосрочных наблюдениях, так и в исследованиях с двухлетним периодом наблюдения [31–33]. Такое явление может быть обусловлено как общностью нейроиммунных механизмов этих двух состояний, так и низкой приверженностью к терапии, несовершенством инструментов оценки эффективности лечения, неблагоприятными реакциями на лекарственные средства [34]. Об этом свидетельствуют исследования ГИБП, выраженный антицитокиновый эффект которых приводит к редукции отдельных симптомов депрессии [35–38]. В то же время снижение выраженности такого распространенного симптома РА, как усталость, характерно лишь для некоторых представителей группы ГИБП (этанерцепт, инфликсимаб), тогда как базисная терапия ритуксимабом, абатацептом и тоцилизумабом не сопровождается статистически значимым уменьшением выраженности этого синдрома [39].
ФАКТОРЫ ПОВЫШЕНИЯ ПРИВЕРЖЕННОСТИ К ТЕРАПИИ
Предпочтения относительно лекарственной формы препарата – другой немаловажный фактор, определяющий отношение пациента к проводимой терапии и степень его приверженности. Так, около 48% пациентов не чувствуют себя уверенно при самостоятельном выполнении инъекций [40].
Пациенты с воспалительными заболеваниями, получающие ингибиторы ФНО-альфа в виде форм для подкожного введения, оказались более приверженными к терапии, чем больные, получающие их внутривенно [41]. Прогностическое значение в отношении комплаенса к терапии имеет и кратность применения препарата: согласно результатам опроса пациентов с точки зрения «полезности» терапии, прием одной таблетки в сутки более предпочтителен для них, чем внутримышечные инъекции в ЛПУ раз в неделю или самостоятельные инъекции подкожно 2 раза в неделю [42]. Необходимость визитов с целью проведения инфузий лекарственных препаратов, безусловно, не удобны для пациента, в то время как регулярное взаимодействие с лечащим врачом способствует более быстрому достижению необходимого уровня приверженности к терапии [43].
В датском когортном исследовании B. Henning наибольшей приверженностью к терапии метотрексатом отличались пациенты, находившиеся на традиционном стационарном лечении, что может быть связано с дополнительным эффектом немедикаментозной терапии. При этом раннее назначение терапии значительно повышает комплаенс [44].
Большинство зарубежных исследований, посвященных оценке приверженности к терапии у пациентов с РА, основано на определении наиболее эффективных схем базисной терапии и взаимосвязи уровня комплаентности с социодемографическими характеристиками больных и активностью заболевания.
Исследование A. Christian продолжительностью в 2 года с участием 1070 пациентов, получающих 4 схемы БПВП (с промежуточной оценкой результатов), проводилось с применением электронной системы оценки приема лекарственных препаратов (электронный счетчик доз – medication event monitoring system, MEMS cap software), а также с использованием таких непрямых методов оценки комплаенса, как дневник пациента, подсчет таблеток, опросник Compliance Questionnaire Rheumatology. В ходе исследования определялись факторы, влияющие на уровень приверженности к терапии метотрексатом (применялся у 81% пациента), лефлуномидом (43%), гидроксихлорохином (36%), сульфасалазином (15%), азатиоприном (2%), преднизолоном (68%). Около половины больных РА (45%) получали в качестве базисной терапии 1 лекарственный препарат, 36% – 2, 15% – 3, еще у 4% применялась четырехкомпонентная схема терапии. Основными параметрами, повлиявшими на 2-летний комплаенс в исследовании, были:
- возраст пациента;
- длительность заболевания;
- результаты количественных методов оценки: данных опросника Health Asessment Questionnaire (M-HAQ), визуальной аналоговой шкалы (ВАШ), шкалы оценки качества жизни Medical Outcomes Study (MOS), шкалы клинической оценки РА (DAS28);
- коморбидные состояния;
- количество принимаемых препаратов.
Пациенты, получающие ГИБП в течение длительного периода до начала исследования (около 7 лет), отличались большей приверженностью к терапии. В целом только около 1/5 пациентов, применяющих базисную терапию РА, достигли уровня комплаентности свыше 80%: 64% из них получали базисную терапию, 70% – терапию преднизолоном [45].
Метаанализ 20 рандомизированных клинических исследований, посвященных изучению эффективности базисной терапии, позиционирует в качестве наиболее эффективной комбинации при РА тоцилизумаб (ингибитор интерлейкина-6) и метотрексат (или гидроксихлорохин/сульфасалазин в качестве альтернативы), а также ГИБП в качестве препарата второй линии терапии (этанерцепт, инфликсимаб) [46].
В когортном исследовании А. Garcia-Gonzales и соавт. (2008) в 40% случаев главной причиной самостоятельной отмены базисной противоревматоидной терапии при РА были побочные эффекты лечения, в 20% – отсутствие эффекта от текущей терапии [47]. В ходе Бразильского перекрестного ретроспективного исследования установлено, что основными показателями, связанными со степенью комплаенса, служат уровень образования пациентов и способ приобретения лекарственных препаратов для базисной терапии (аптека розничной сети, учреждение здравоохранения, центр распределения дорогостоящих лекарственных препаратов). Ассоциации приверженности к терапии с диагнозом, давностью заболевания и лечения не выявлено, однако достоверно установлена ее связь с хронической коморбидной патологией (≥6 нозологий), продолжительностью лечения в стационарах (более 15 лет), а также удаленностью от центрального медицинского учреждения [48].
Выбранный метод оценки приверженности как один из инструментов работы с больными РА способен значительно повлиять на эффективность подобранной терапии и тактику ее коррекции. При этом около трети оценочных методик недостаточно достоверны и имеют тенденцию к завышению уровня комплаенса пациентов [49]. Как правило, заключение лечащего врача о приверженности пациента к терапии основывается на банальном подсчете таблеток [50]. Применение электронных девайсов для подсчета принятых доз (Medication Event Monitoring Systems) наиболее достоверно фиксирует количество пропущенных доз препарата и отклонение от прописанного режима приема препарата. Такие системы представляют собой технологию с использованием микрочипа, позволяющую фиксировать частоту приема препаратов. Этот метод оценки приверженности к терапии прост в применении, однако достаточно субъективен. Несовершенство электронных систем подсчета таблеток заключается в том, что открытие упаковки с таблетками не гарантирует их прием пациентом, а стоимость этого метода ограничивает возможности его применения у большой аудитории пациентов [51, 52].
В обзоре литературы Bart J.F. van den Bemt (2012) представлены результаты 9 исследований приверженности пациентов с РА к базисной терапии и 7 исследований приверженности к базисной терапии в сочетании с НПВП продолжительностью в среднем от 6 до 12 мес за период с 1988 по 2010 г. Согласно полученным результатам, наибольшую эффективность показал метод подсчета принятых доз (Medication Event Monitoring Systems), обнаруживший интервал приверженности к терапии от 72 до 107%, тогда как метод контроля пополнения оказался наименее эффективным (процент приверженности к терапии варьировал от 22 до 73%). При этом приверженность к комбинированной терапии НПВП + базисная терапия оказалась выше, чем к монотерапии базисным препаратом, что объясняется более быстрым наступлением анальгетического эффекта. В исследованиях по оценке приверженности к базисной терапии применялись БРВП метотрексат, гидроксихлорохин, сульфасалазин, а также ГИБП этанерцепт, лефлуномид, адалимумаб. Исходная приверженность к комбинированной терапии НПВП + базисный препарат + ГКС составила 59–65%, последующая приверженность составила 35,7%. Приверженность к лечению НПВП с оценкой в течение 6 мес составила 58–73%. В качестве предикторов отсутствия приверженности к терапии были выявлены социоэкономические обстоятельства, качество медицинского обслуживания, факторы, связанные с медикаментозной терапией, пациент-связанные причины. Возрастной фактор не доказал своей самостоятельной роли во влиянии на приверженность к терапии базисными средствами. В то же время косвенно уровень коморбидности и сложный режим терапии у пациентов старшей возрастной группы неизбежно повышает риск нон-комплаентности [53]. Эти данные противоречат результатам, полученным в исследовании К. Kumar, где пожилой возраст, напротив, был фактором, повышающим комплаентность, поскольку беспокойство относительно успеха от терапии непосредственно влияет на степень приверженности к ней [54]. Как правило, ни один из клинически значимых параметров РА (такие как утренняя скованность, функционирование, длительность заболевания, качество жизни, а также лабораторные показатели) не имел отношения к достигнутому уровню приверженности к терапии. Только полученный от терапии эффект ассоциировался со степенью дальнейшей комплаентности.
Неотъемлемой частью приверженности к терапии является когнитивный компонент: возможность восприятия внешней информации о препарате (упаковка, инструкция), способность соблюдать прописанный режим терапии с позиции долгосрочной памяти. Установлена непосредственная связь возраста пациентов с уровнем приверженности к терапии: 47% больных старше 55 лет и 28% в возрасте от 34 до 55 лет показали отличный уровень этой приверженности. При этом наблюдалась четкая временная связь роста приверженности к терапии в течение первых 4 нед терапии (от 4,6 к 8,5%) [55].
Основываясь на так называемой модели «веры в здоровье» Розенштока (1974), R. Horne и соавт. разработали свою модель пациента, определяющую его поведенческую логику в принятии решений о начале и продолжении длительной медикаментозной терапии. Согласно этой теории, пациент при получении первого назначения склонен взвешивать риски и пользу от предстоящего лечения, основываясь на преимуществах терапии и клинической характеристике, описанной выше [56]. Более чем в 50% случаев вопросы тактики терапии не обсуждаются на приеме у врача ввиду его занятости, неспособности пациентов к восприятию информации (по мнению врача), невозможности больного принять решение о начале или продолжении терапии [57].
Отдельной проблемой в рамках достижения длительного комплаенса для пациентов с РА остается необходимость продолжения терапии после достижения ремиссии. В современных исследованиях средств базисной терапии лидирующие позиции занимают метотрексат и ГИБП, в частности этанерцепт. В обзорной дискуссии Д.Е. Каратеева приводятся результаты наиболее крупных исследований в отношении отмены ГИБП в виде монотерапии и в комбинации с метотрексатом. Частота эффективной отмены ГИБП, участвовавших в исследованиях (адалимумаб, этанерцепт, инфликсимаб), ассоциировалась с меньшей длительностью болезни и более низкой активностью заболевания. При этом частота безлекарственной ремиссии у пациентов на тоцилизумабе в исследовании ACT–RAY составила всего 5,9%. А вот популярное исследование BeST с отменой всей терапии не дает однозначного ответа на вопрос об эффективности безлекарственной ремиссии при РА [58].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Выявление психологических факторов, ассоциированных с недостаточным уровнем приверженности к терапии, с учетом психопатологического портрета пациента позволяют прогнозировать особенности его «медицинского поведения». Участие в обучающих программах, общение пациента с врачом на «немедицинском» языке с четким обозначением целей терапии также позволяет контролировать состояние пациента и улучшать результаты терапии. Возможность поддерживать лучший уровень приверженности к лечению предоставляют и средства дистанционного мониторинга медикаментозного поведения пациента. Совокупность установленных фактов и результатов, полученных в ходе масштабных исследований, выявленные закономерности и взаимосвязи свидетельствуют о реально существующих на данный момент возможностях контроля над приверженностью больных РА к длительной терапии.
В то же время открытой остается проблема подбора эффективных схем базисной терапии с учетом индивидуальных характеристик пациента, риска нежелательных реакций, возможностей достижения комплаенса. Результаты, полученные отечественными и зарубежными исследователями в этой области, противоречивы и не могут быть экстраполированы на обширную популяцию пациентов с РА, так как не позволяют выделить из многообразия оценочных методик единую стратегию по улучшению приверженности к медикаментозной терапии. Таким образом, проблема, оставаясь актуальной, требует дальнейших научно-практических изысканий.
